5%米诺地尔联合非那雄胺治疗雄激素性脱发的疗效和安全性的Meta分析

刘海燕

(湖南省中医药研究院附属医院脱发科,长沙 410006)

雄激素性脱发(androgenetic alopecia,AGA)属于雄激素依赖的遗传性病症,是临床最常见的脱发类型,表现为头发密度进行性减少,多与遗传性因素有关[1-2]。其特点为进行性脱发,中央头皮部受到的压力尤为强烈,经常始于青春期,强烈影响了患者的心理健康,特别是自尊心[3]。目前,美国食品药品监督管理局(FDA)认可的治疗AGA的外用药物有米诺地尔,而口服类药物为非那雄胺[4]。本研究旨在全面评估外用5%米诺地尔联合口服非那雄胺治疗AGA的疗效与安全性,为临床采用米诺地尔联合非那雄胺治疗AGA提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型:国内外公开发表的随机对照试验(RCT)。

1.1.2 研究对象:AGA患者。

1.1.3 干预措施:接受5%米诺地尔与非那雄胺联合治疗,或分别单独使用5%米诺地尔、非那雄胺治疗。

1.1.4 结局指标:(1)疗效评价的主要结局指标为治疗总有效率。痊愈,脱发区毛发长出,密度、色泽等与健康毛发区无明显区别;显效,脱发区新生毛发>70%;有效,脱发区有新生毛发,但<70%,毛发脱落基本控制;无效:脱发区无新生毛发,或脱发加重[5]。总有效率=(痊愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。(2)安全性评价的主要结局指标为不良反应发生率。

1.1.5 排除标准:重复发表的文献;无法获得全文的文献;未完成、无可用数据或数据不完整的研究;动物实验;观察性研究;综述;系统评价;质量评价较低的文献;学术会议记录文献。

1.2 文献检索策略

检索发表于PubMed、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)和中国生物医学文献数据库(CBM)中米诺地尔联合非那雄胺治疗AGA的相关研究,收集数据库建立以来至2022年6月1日所收录的RCT类论文。中文检索词主要有“米诺地尔”“非那雄胺”和“雄激素性脱发”等,英文检索词主要有“minoxidil”“finasteride”和“androgenetic alopecia”等。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者分别独立筛选文献,筛选后进行交叉核对,遇到分歧与第3名研究者讨论,协商解决。提取的资料包括第一作者姓名、文献发表年份、研究开始与结束时的病例数、结局指标评价时间等。

1.4 文献质量评价

采用“Assessment of Multiple Systematic Reviews 2”(AMSTAR 2)量表对纳入文献进行质量评估,包括随机分配方法、是否实施分配隐藏、对参与者和实施者是否采用盲法、结局评价是否采用盲法、结果数据是否完整、是否存在选择性报告以及是否存在其他偏倚[5]。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.4统计软件进行Meta分析。多臂研究根据研究目的将多个相同类别的干预组合并成一组,采用I2、P统计量对纳入研究进行异质性检验,若I2≤50%、P≥0.1,提示研究之间得以执行可以接受,采用固定效应模型(fixed effect model,FEM);反之,提示异质性较大,则采用随机效应模型(random effect model,REM),并尝试用敏感性分析寻找异质性来源。发表偏倚采用漏斗图进行分析。计数资料采用相对危险度(RR)、比值比(OR)及其95%CI表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果与纳入研究的基本特征

按照检索策略共检出文献198篇,其中CNKI 41篇,万方数据库54篇,VIP 23篇,CBM 16篇,PubMed 11篇,the Cochrane Library 53篇。去重后得到89篇文献,阅读题目和摘要排除64篇,阅读全文后排除18篇,最终纳入7篇RCT文献[6-12],共1 416例患者。文献筛选流程见图1;纳入研究的基本特征见表1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Literature screening process

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.2 纳入研究的方法学质量评价结果

(1)随机分配方法:3项研究[6,9-10]使用随机数字表法,评价为“低风险”;3项研究[7,11-12]提及随机分组,但未描述方法,评价为“未知风险”;1项研究[8]按治疗方式分组,评价为“高风险”。(2)分配方案隐藏:2项研究[7,9]为开放性研究,评价为“高风险”;3项研究[6,11-12]方案不明,评价为“未知风险”;2项研究[8,10]为“低风险”。(3)对患者和主要研究人员采用盲法:纳入研究均未实施盲法,但系统评价员判断结局不太可能受到缺乏盲法的影响,评价为“低风险”。(4)对结局评价者采用盲法:纳入研究均未对结局评价者采用盲法,但系统评价员判断结局不太可能受到缺乏盲法的影响,评价为“低风险”。(5)结果数据的完整性:纳入研究无缺失数据或缺失比例不足以影响预评估干预效应,评价为“低风险”。(6)选择性报道研究结果:纳入研究均无选择性报道研究结果,评价为“低风险”。(7)其他偏倚来源:纳入研究均未引入其他来源的偏倚,评价为“低风险”。纳入研究的质量评价见图2。

图2 纳入研究的质量评价Fig 2 Quality assessment of included literature

2.3 联合治疗组与米诺地尔组患者临床疗效比较的Meta分析结果

6项研究[7-12]报告了联合治疗组与米诺地尔组患者的临床疗效,其中4项研究[7-8,10-11]报告了3个月的疗效,5项研究[7-8,10-12]报告了6个月的疗效,4项研究[8-10,12]报告了12个月的疗效。

2.3.1 3个月临床疗效:4项研究[7-8,10-11]之间无异质性差异(P=0.66,I2=0%),采用FEM合并统计量。Meta分析结果显示,联合治疗组患者的总有效率为65.1%(185/284),高于米诺地尔组(50.9%,138/271),差异有统计学意义(OR=1.98,95%CI=1.39～2.81,Z=3.81,P=0.000 1),见图3。敏感性分析见表2。

图3 联合治疗组与米诺地尔组患者3个月临床疗效比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of comparison of 3-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

表2 联合治疗组与米诺地尔组患者3个月临床疗效比较的敏感性分析Tab 2 Sensitivity analysis of 3-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

2.3.2 6个月临床疗效:5项研究[7-8,10-12]之间无异质性差异(P=0.26,I2=24%),采用FEM合并统计量。Meta分析结果显示,联合治疗组患者的总有效率为77.7%(278/358),高于米诺地尔组(60.5%,182/301),差异有统计学意义(OR=2.86,95%CI=1.99～4.11,Z=5.69,P<0.000 01),见图4。敏感性分析见表3。

图4 联合治疗组与米诺地尔组患者6个月临床疗效比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of 6-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

表3 联合治疗组与米诺地尔组患者6个月临床疗效比较的敏感性分析Tab 3 Sensitivity analysis of 6-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

2.3.3 12个月临床疗效:4项研究[8-10,12]之间无异质性差异(P=0.67,I2=0%),采用FEM合并统计量。Meta分析结果显示,联合治疗组患者的总有效率为93.1%(335/360),高于米诺地尔组(66.5%,187/281),差异有统计学意义(OR=7.83,95%CI=4.80～12.78,Z=8.24,P<0.000 01),见图5。敏感性分析见表4。

图5 联合治疗组与米诺地尔组患者12个月临床疗效比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of 12-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

表4 联合治疗组与米诺地尔组患者12个月临床疗效比较的敏感性分析Tab 4 Sensitivity analysis of 12-month clinical efficacy between the combined treatment group and minoxidil group

2.4 联合用药组与非那雄胺组患者临床疗效比较的Meta分析结果

6项研究[6,8-12]报告了联合治疗组与非那雄胺组患者的临床疗效,其中3项研究[8,10-11]报告了3个月的疗效,5项研究[6,8,10-12]报告了6个月的疗效,4项研究[8-10,12]报告了12个月的疗效。

2.4.1 3个月临床疗效:3项研究[8,10-11]之间无异质性差异(P=0.33,I2=10%),采用FEM合并统计量。Meta分析结果显示,联合治疗组患者的总有效率为63.3%(162/256),高于非那雄胺组(41.2%,105/255),差异有统计学意义(OR=2.44,95%CI=1.71～3.49,Z=4.91,P<0.000 01),见图6。敏感性分析见表5。

图6 联合治疗组与非那雄胺组患者3个月临床疗效比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of 3-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

表5 联合治疗组与非那雄胺组患者3个月临床疗效比较的敏感性分析Tab 5 Sensitivity analysis of 3-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

2.4.2 6个月临床疗效:5项研究[6,8,10-12]之间无异质性差异(P=0.38,I2=5%),采用FEM合并统计量。Meta分析结果显示,联合治疗组患者的总有效率为78.0%(298/382),高于非那雄胺组(63.7%,282/443),差异有统计学意义(OR=1.90,95%CI=1.39～2.60,Z=4.01,P<0.000 1),见图7。敏感性分析见表6。

图7 联合治疗组与非那雄胺组患者6个月临床疗效比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of 6-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

表6 联合治疗组与非那雄胺组患者6个月临床疗效比较的敏感性分析Tab 6 Sensitivity analysis of 6-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

2.4.3 12个月临床疗效:4项研究[8-10,12]之间无异质性差异(P=0.93,I2=0%),采用FEM合并统计量。Meta分析结果显示,联合治疗组患者的总有效率为93.1%(335/360),高于非那雄胺组(78.2%,309/395),差异有统计学意义(OR=3.51,95%CI=2.17～5.69,Z=5.11,P<0.000 01),见图8。敏感性分析见表7。

图8 联合治疗组与非那雄胺组患者12个月临床疗效比较的Meta分析森林图Fig 8 Meta-analysis of comparison of 12-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

表7 联合治疗组与非那雄胺组患者12个月临床疗效比较的敏感性分析Tab 7 Sensitivity analysis of 12-month clinical efficacy between the combined treatment group and finasteride group

2.5 外用米诺地尔组与口服非那雄胺组患者临床疗效比较的Meta分析结果

5项研究[8-12]报告了非那雄胺组与米诺地尔组患者的临床疗效,其中3项研究[8,10-11]报告3个月的疗效,4项研究[8,10-12]报告了6个月的疗效,4项研究[8-10,12]报告了12个月的疗效。

2.5.1 3个月临床疗效:3项研究[8,10-11]之间无异质性差异(P=0.41,I2=0%),采用FEM合并统计量。Meta分析结果显示,米诺地尔组患者的总有效率为47.1%(107/227),非那雄胺组为42.2%(105/249),两组的差异无统计学意义(OR=1.22,95%CI=0.85～1.75,Z=1.07,P=0.29)。

2.5.2 6个月临床疗效:4项研究[8,10-12]之间无异质性差异(P=0.38,I2=3%),采用FEM合并统计量。Meta分析结果显示,米诺地尔组患者的总有效率为58.0%(149/257),低于非那雄胺组(66.4%,261/393),差异有统计学意义(OR=0.53,95%CI=0.37～0.76,Z=3.42,P=0.000 6)。

2.5.3 12个月临床疗效:4项研究[8-10,12]之间无异质性差异(P=0.53,I2=0%),采用FEM合并统计量。Meta分析结果显示,米诺地尔组患者的总有效率为66.5%(187/281),低于非那雄胺组(78.2%,309/395),差异有统计学意义(OR=0.45,95%CI=0.31～0.65,Z=4.23,P<0.000 1)。

2.6 米诺地尔与非那雄胺的临床安全性评价的Meta分析结果

1项研究[6]中不良反应分组不清晰,对其余6项研究进行分析。6项研究[7-12]之间无异质性差异(P=0.07,I2=51%),采用REM合并统计量。Meta分析结果显示,米诺地尔组患者的不良反应发生率为9.6%(78/816),高于非那雄胺组(1.7%,16/969),差异有统计学意义(RR=5.50,95%CI=3.33～9.08,Z=6.65,P<0.000 01)。

3 讨论

3.1 研究结果评价

本次Meta分析结果显示,AGA患者在使用5%米诺地尔与非那雄胺联合治疗时疗效最优,且疗效与用药时间成正比;分别应用5%米诺地尔或非那雄胺进行比较,3个月时的临床疗效无差异,6个月和12个月时非那雄胺的临床疗效优于5%米诺地尔。联合应用5%米诺地尔与非那雄胺的效果最优,其次为口服非那雄胺,最后为外用5%米诺地尔,且口服非那雄胺的不良反应发生率低于外用5%米诺地尔。

非那雄胺通过抑制Ⅱ型5α还原酶,并降低毛囊和血液中的双氢睾酮(DHT)浓度,从而达到治疗AGA的效果。1992年,美国FDA批准非那雄胺用于治疗由DHT导致的良性前列腺增生症,并于1997年批准其用于治疗AGA[4]。米诺地尔本为可以使血管扩张的药物,但在后续的临床使用中发现其对于脱发有良好疗效,1988年美国FDA批准2%米诺地尔用于治疗AGA,1991年批准其可用于女性,1998年批准5%米诺地尔用于治疗AGA,2006年批准5%米诺地尔用于女性。米诺地尔可通过影响毛囊下的毛细血管血供,诱导血管扩张,增加血管内皮生长因子过度表达等治疗AGA[13]。Jimenez-Cauhe等[14]发现,口服5 mg/d米诺地尔对于AGA患者的临床治疗有效,且安全性良好。

AGA是男性最常见的脱发类型,严重影响患者的身心健康。随着科技的进步,治疗AGA的方法日益增多,主要有手术、激光梳疗法等[15]。但由于成本-效果原因,药物治疗仍然是AGA最常用的治疗手段。对非那雄胺、米诺地尔单药治疗与联合治疗的比较,目前尚无系统评价。本研究系统评价了5%米诺地尔与非那雄胺联合治疗AGA的疗效和安全性,为药物联合治疗AGA提供了相关的循证医学证据。

由于本研究结果发现,用药时间越长,疗效越好,故不在时间上区别对待。米诺地尔通过影响血供来治疗AGA,非那雄胺通过降低DHT水平来治疗AGA,两者之间,单用非那雄胺的疗效优于单用米诺地尔。考虑到米诺地尔带来的“狂脱期”,建议两药联合应用,以提高临床疗效,相对降低某种单一药物带来的不良事件。

3.2 本研究的局限性

本研究存在局限性:(1)所纳入的研究方法学质量较差,虽然大部分研究都涉及随机方法,但没有提及对于研究人员和纳入研究结果时使用盲法。(2)大部分研究以中文发表,质量低,英文文献少。(3)因无法提取数据而删除的研究较多,因此会对结果造成一定程度的偏倚,因此,有必要纳入更多样化的人口统计样本,从而带来更丰富、更可靠的结果。(4)在安全性方面,由于纳入文献中联合治疗组与单用米诺地尔或单用非那雄胺的具体数据不够,故没有进行Meta分析,且在时间方面没有进行安全性的分类分析,因此,安全性方面的结果具有局限性。

综上所述,在治疗AGA患者时,联合使用5%米诺地尔与非那雄胺的疗效优于单独使用非那雄胺或5%米诺地尔;在安全性方面,非那雄胺的安全性优于5%米诺地尔。考虑到AGA是由于雄激素导致的,非那雄胺主要通过抑制Ⅱ型5α还原酶,并降低毛囊和血液中的DHT浓度达到治疗效果;而米诺地尔是通过影响毛囊下的毛细血管血供,诱导血管扩张,增加血管内皮生长因子过度表达起到治疗效果,因此,非那雄胺的疗效和安全性均优于米诺地尔。但是,要得到确切的单药对比结果,还需纳入更多高质量的国内外多中心盲法的大样本研究,进行更加系统性的分析。