SCN1A基因突变致遗传性癫痫伴热性惊厥附加症家系1例报告并文献复习

徐凯 黄硕 朱海芳 孙妍萍

(1 青岛大学附属医院神经内科,山东 青岛 266003; 2 青岛市黄岛区人民医院神经内科; 3 山东科技大学校医院)

遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(generalized epilepsy with febrile seizures plus,GEFS+)是一种儿童期起病的家族遗传性癫痫综合征[1],家系成员临床表型呈异质性[2],最常见的临床表型为热性惊厥(FS)和热性惊厥附加症(FS+),其次为FS/FS+伴失神、失张力及肌阵挛发作等,甚至少数表现为Dravet综合征(DS)。据文献报道,GEFS+相关致病基因包括SCN1A、SCN2A、SCN1B、GABRG2、GABRD等,其中研究最多的基因为SCN1A,但仅10%的SCN1A基因突变与GEFS+发生有关[3]。本研究现报道1例SCN1A基因突变所致GEFS+患儿及其家系,并对相关文献进行复习,以提高对SCN1A基因突变的认识,为GEFS+患者的临床诊疗提供依据。

1 临床资料

患儿,女,7岁,因“发作性抽搐4年余”于2016年首次就诊于我院神经内科。患儿3岁时出现第1次痫性发作,发作前呕吐,发作时意识丧失、抽搐。2015年患儿共痫性发作5次,其中2次发作同时伴有发热。患儿4岁6个月时开始进行治疗,口服奥卡西平片(每晚150 mg),1周以后调整为早晚各150 mg,2周后加量为早150 mg,晚300 mg;服药后1个月出现痫性发作次数增多,半月内发作4次,调整奥卡西平片口服剂量为早晚各300 mg,痫性发作次数增多,且集中在服药后0.5～1 h内。再次就诊后联合服用丙戊酸钠片早晚各250 mg,仍有频繁痫性发作,对比患儿口服奥卡西平前后脑电图,服药后新出现全导联同步3～4 Hz棘慢复合波(图1)。采集患儿及其父母、表姑的外周血标本进行癫痫相关基因检测,提示患儿及其父亲、表姑均为SCN1A突变,遂明确诊断为SCN1A基因突变致GEFS+,将奥卡西平减量至停药。2017—2018年患儿服用丙戊酸钠片早晚各250 mg,2年来仅在发热时发作一次,至2019年最后一次随访未再发作。患儿为足月剖宫产,出生体质量2 600 g,无窒息,围生期无异常,智力及生长发育符合同龄儿水平。其父有痫性发作史。入院检查:患儿发育正常,无神经系统异常体征;血、尿常规及肝肾功能、电解质、血糖、遗传代谢物等检查未见异常;脑脊液常规、生化、细胞学及病原学检查均未见异常。

患者父亲,35岁,于5岁时痫性发作1次,临床表现为意识丧失、口吐白沫、肢体抽搐,发作前后无发热,持续2～3 min缓解,此后未发作,亦未诊治。患儿表姑,37岁,其智能及生长发育符合同龄人水平,无痫性发作史。

采用靶向测序对患儿及其父母、表姑的外周血DNA进行三代基因测序分析,测序结果显示患儿、其父亲及表姑均存在有SCN1A基因c.4787G>A(p.R1596H)杂合错义突变(图2),该突变为常染色体显性遗传,患儿母亲该基因位点无异常。

图2 患儿及其父亲、表姑的SCN1A基因突变位点图

2 讨 论

GEFS+是一种儿童期发病、家庭各成员表型各异且家族性遗传的癫痫综合征。GEFS+家系诊断主要依据是家族成员中有FS、FS+等病史,并根据其发作类型和脑电图特点确定其家系表型,最终诊断基于家系之中多个成员有相关致病基因突变。GEFS+家系成员总体预后良好,青春期后不再发作,但如果为DS,则预后不良[4-5]。目前GEFS+的发病机制尚未完全明确,多数研究认为其是一种离子通道病,可能与以下几方面相关:①遗传易感性:热性惊厥患者中癫痫发病率约是普通人群的2倍,而一级亲属中有热性惊厥病史患者的癫痫发病率是普通人群的20～30倍;热性惊厥患者的一母同胞出现FS的风险明显增高,且同卵双生子较异卵双生子发病率更高[6]。痫性发作体温阈值的不同,说明其与遗传易感性相关。②体温影响离子通道功能:脑组织神经元钠离子通道功能调节受体温影响,体温升高能够增加神经元放电,SCN1A基因突变使钠通道对于体温升高更为敏感,从而诱发癫痫[7]。③炎性递质:发热可导致巨噬细胞增加白细胞介素-1β的释放,从而引起酪氨酸激酶聚集,进一步导致神经元兴奋性延长[8],由于SCN1A基因导致了钠通道对神经元兴奋性阈值的降低,容易诱发痫性发作。GEFS+应与热性惊厥鉴别,热性惊厥是一种与发热密切相关的惊厥发作,多于儿童期起病,且不能用其他原因解释惊厥发作。热性惊厥与癫痫虽有相似的临床表现,且都与遗传有一定的关系,但热性惊厥多表现为患者发病年龄偏小(多在6岁以下)、发热高峰出现惊厥、发病后2周复查脑电图正常等。本例患者为7岁女童,口服奥卡西平治疗加重而丙戊酸钠治疗效果显著,且对比口服奥卡西平前后脑电图,有全导联同步3～4 Hz棘慢复合波出现,提示钠通道阻滞剂奥卡西平诱发患儿脑神经元异常放电,加之基因检测发现SCN1A基因突变,故可与热性惊厥鉴别。

目前GEFS+与基因关系的研究当中,SCN1A基因研究最为多见[9-11]。SCN1A基因定位于常染色体2q24.3上,其编码电压门控钠通道α1亚基。SCN1A基因突变在中枢神经系统的广泛表达可导致一系列疾病,包括癫痫性疾病(如GEFS+、隐源性局灶性癫痫、隐源性全面性癫痫等)和非癫痫性疾病(如家族性偏瘫型偏头痛、孤独症)。SCN1A基因编码蛋白主要调节神经环路电活动,而神经环路的破坏可导致各类神经精神疾病。既往研究发现SCN1A基因突变所致GEFS+与该基因突变类型及位点相关[12-14],不同突变对离子通道的功能产生不同影响(如钠通道功能丧失或活跃),从而导致GEFS+的不同临床表型,包括DS、FS、FS+、FS/FS+伴失神、失张力及肌阵挛发作等,其中FS最为常见[15-17]。研究发现SCN1A多为错义突变,也存在截断突变[18],发生在钠离子通道蛋白核心区域外的错义突变临床表型较轻,而临床表现严重的DS突变则常常发生在SCN1A基因的重要功能区域。DS是GEFS+较为少见的一种临床表型,其发病机制亦与SCN1A密切相关,本患儿需与之鉴别。DS的临床特征为:①多1岁内起病,起初多为热性惊厥,逐渐出现无热惊厥,可出现多种发作形式,易出现癫痫持续状态;②早期发育正常,1岁后逐渐出现智力落后甚至倒退;③脑电图1岁前无异常,1岁后出现广泛棘慢波、多棘慢波或局灶性、多灶性放电;④抗癫痫治疗效果差,预后欠佳。本例患儿从发病年龄、智能发育及脑电图表现等均可与DS鉴别。

在SCN1A突变所导致GEFS+患者的药物治疗中,左乙拉西坦、丙戊酸钠等非钠离子通道阻滞剂往往可以有效控制癫痫发作,而奥卡西平、拉莫三嗪等钠离子通道阻滞剂常诱发癫痫加重[19-20]。BERTOK等[21]研究发现,抗癫痫药物如奥卡西平对原发性癫痫的主要作用位点是神经元电压门控钠离子通道,而SCN1A不同基因位点突变能够引起电压门控钠离子通道不同的改变,导致奥卡西平不能够有效地控制神经元异常放电,甚至诱发痫性发作。DE LANGE等[22]曾对10例SCN1A基因突变患儿使用钠离子通道阻滞剂治疗,患儿发作均未能缓解,且有3例加重,8例有不同程度认知功能落后,这可能与钠通道阻滞剂通过减弱抑制性神经元钠通道的功能,进一步加重痫性发作有关。

本例患儿以发作性抽搐起病,发热时易出现痫性发作,患儿外周血常规及生化检查、脑脊液各项检查均未见异常,故排除颅内感染;使用奥卡西平后发作增多,而丙戊酸钠治疗效果良好;结合多次脑电图表现、其父亲痫性发作史及SCN1A基因检测结果,符合GEFS+诊断。患儿SCN1A基因c.4787G>A(p.R1596H)为杂合错义突变,其父及表姑该位点均异常,该突变为常染色体显性遗传,提示其较高致病性。通过本家系病例及总结文献,GEFS+最常见的致病基因为SCN1A,但SCN1A突变中仅有10%与GEFS+有关。GEFS+临床表型的异质性与SCN1A基因突变的类型以及位点相关,且抗癫痫药物的疗效与SCN1A突变导致的蛋白表达密切相关。

伦理批准和知情同意：本研究涉及的所有试验均已通过青岛大学附属医院医学伦理委员会的审核批准(文件号QYFYWZLL26227)。所有试验过程均遵照医学伦理学相关规定的条例进行。受试对象或其亲属已经签署知情同意书。

作者声明：徐凯、孙妍萍参与了研究设计;徐凯、黄硕、朱海芳参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。所有作者均声明不存在利益冲突。