微小RNA 在降低HCC 分子靶向药物耐药性中的作用

陈梦梦，张炳强，周 阳，栾延松

1.青岛瑞思德生物科技有限公司，山东 青岛 266000；2.青岛市肿瘤与免疫细胞重点实验室，山东 青岛 266000

原发性肝癌（Primary hepatic carcinoma）是临床上常见的、最具侵袭性的消化系统恶性肿瘤之一，是中国目前第4 个常见的恶性肿瘤，也是肿瘤相关致死的第2 个病因。肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的85%～90%以上，大多发生在有潜在肝病的患者身上，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是HCC 主要病因。早期诊断率低是HCC 预后不佳的关键因素。靶向药物主要通过抑制肿瘤血管的生成发挥抗肿瘤效应，是晚期肝癌的标准治疗。然而，仅有30%的HCC 患者对靶向药物治疗敏感，且多伴有复发耐药[1]。

微小RNA（microRNA，miRNA）是不具有翻译功能的非编码RNA，通常包含18～22 个核苷酸序列，特异miRNA 主要通过靶向结合到特定基因的3’-非编码区（UTRs）上参与机体对各类病理生理过程的调控。近年研究显示，特异miRNA 通过影响多类信号传导通路来参与HCC 靶向药物耐药性的调控[2]。HCC 目前主要采用的分子靶向药物有索拉非尼、乐伐替尼、蒂凡替尼和瑞戈非尼等[3]。

本文对miRNA 调控HCC 耐药性的最新研究进行综述，以期为解决HCC 分子靶向药物耐药性问题找到新的生物标志物和治疗靶点。

1 miRNA 在HCC 靶向药物索拉非尼耐药性中的作用

索拉非尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，主要通过靶向Raf-1、VEGFR 1-3、血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β）、c-Kit、Fms 相关受体酪氨酸激酶3（FLT-3）和p38 酪氨酸激酶来抑制增殖和血管生成。作为FDA 批准的HCC 标准靶向治疗，已经证明索拉非尼可以提高晚期HCC 患者的生存率。然而，大多数患者在治疗过程中都容易出现索拉非尼耐药，导致预后不佳。Wei 等[4]发现索拉非尼耐药与miRNA 的异常表达高度相关。

1.1 miRNA 可促进HCC 靶向药索拉非尼的耐药性

目前的研究已经发现有多种miRNA 可以促进索拉非尼耐药[5]。Huang 等[6]发现在肝脏肿瘤起始细胞（TIC）中，miRNA-96 通过下调肿瘤蛋白P53 诱导的核蛋白-1（TP53INP1）抑制HCC 凋亡并促进HCC细胞对索拉非尼的耐药性。Han 等[7]发现miRNA-552 通过靶向影响被AKT 活化的PTEN 来降低HCC 对索拉非尼的敏感性，并改善肝脏TICs 增殖。Zhou 等[8]的一项研究表明内质网（ER）应激可通过miRNA-188-5p/异质性胞核核糖核蛋白A2/B1（hnRNPA2B1）上调PKM2 来促进索拉非尼耐药，因此，靶向miRNA-188-5p、hnRNPA2B1、PKM2 通路和ER 应激可能有助于降低HCC 治疗中的索拉非尼耐药性。Ohta 等[9]发现miRNA-93 可以通过靶向细胞周期蛋白依赖性激酶1A（CDKN1A）和修饰TGF-β 信号传导和细胞凋亡来诱导索拉非尼耐药性。Pollutri 等[5]发现miRNA-494 可以通过直接靶向PTEN 和刺激mTOR 信号来增加HCC 细胞对索拉非尼的抗性。

1.2 miRNA 可减少HCC 靶向药索拉非尼的耐药性

相比之下，一些TS miRNA 能够逆转HCC 索拉非尼耐药性。Lin 等[10]发现miRNA-378a 在HCC 中下调，并通过靶向IGF1R 和抑制EMT 来抑制索拉非尼耐药性。Shao 等[11]发现miRNA-3609 通过调节内皮PAS 结构域蛋白-1（EPAS-1）和阻止妊娠激素X 受体通路的激活来延长HCC 细胞中索拉非尼的半衰期。Wang 等[12]发现miRNA-145-5p 的低表达和启动子低甲基化介导的组蛋白去乙酰化酶11（HDAC11）过度表达可以改变HCC 细胞和组织的代谢，增强HCC 细胞的转移能力和对索拉非尼的耐药性；在正常肝脏中发现了miRNA-122 的过度表达，在HCC 索拉非尼耐药细胞中异常减少。Kabir 等的研究表明miRNA-7 通过沉默酪氨酸蛋白激酶受体（TYRO3）的表达来促进HCC 细胞对索拉非尼的敏感性。Reinkens 等发现miRNA-449a-5p 通过介导PEA15、PPP1CA 和TUFT1 基因的低表达来增强索拉非尼在HCC 细胞中的功效，抑制细胞增殖和血管生成，加速细胞凋亡。

2 miRNA 在HCC 靶向药物蒂凡替尼、西妥昔单抗和瑞戈非尼中的作用

2.1 miRNA 可促进HCC 靶向药蒂凡替尼的耐药性

miRNAs 也参与了对新型靶向药物蒂凡替尼耐药性的研究。蒂凡替尼是一种选择性c-Met 受体酪氨酸激酶抑制剂，常作为二线治疗应用于临床中，用于索拉非尼治疗失败或不耐受的晚期HCC 患者。Ohta 等[9]研究发现致癌miRNA-93 可通过抑制PTEN 和CDKN1A 发挥对蒂凡替尼的抗性。同时，miR-93 是HCC 中致癌c-Met/PI3K/Akt 途径的一种新调节因子，抑制miR-93 会阻碍肿瘤生成，并提高对酪氨酸激酶抑制剂治疗的敏感性[13]。

2.2 miRNA 可降低HCC 靶向药西妥昔单抗的耐药性

西妥昔单抗是一种与表皮生长因子受体（EGFR）特异结合的单克隆抗体，靶向EGFR 的胞外结构域，用于治疗多种癌症。真核翻译起始因子-5A-2（EIF-5A-2）在细胞增殖、转移和凋亡等过程中发挥着重要作用，被认为是一种新的癌基因。Xue等[14]的研究表明过度表达miR-9 下调了EIF-5A-2的表达，并增强了上皮表型HCC 对西妥昔单抗的敏感性，也就是说，miR-9 的使用可能在未来会成为解决HCC 耐药的潜在治疗方法。

2.3 miRNA 可降低HCC 靶向药瑞戈非尼的耐药性

作为晚期HCC 的二线治疗药物瑞戈非尼，是一种多激酶抑制剂，其通过抑制细胞周期蛋白D1 的表达来抑制细胞周期，从而发挥抗肿瘤功能。Takuma 等[3]发现，瑞戈非尼通过改变HCC 中的细胞内和外泌体miRNA，降低细胞周期蛋白D1，从而抑制HCC 细胞增殖和HCC 肿瘤生长，并通过在体外和体内诱导瑞戈非尼敏感HCC 细胞周期停滞而发挥抗肿瘤作用。

3 问题与展望

综上所述，HCC 的耐药性问题是困扰临床治疗和影响患者预后的重要原因。通过靶向调节特定miRNA 的表达，有望找到改善耐药的方法，从而提高针对HCC 的临床疗效。下一步的研究仍需更深入地探讨miRNA 参与HCC 耐药性的相关机制，并尝试通过改进药物合成技术来开发更加安全有效的靶向miRNA 治疗方法，从而为降低HCC 耐药性提供安全有效的方法，使更多的患者从中获益。