中医药联合动脉灌注化疗栓塞术及靶向药治疗复发性外阴上皮样肉瘤1例分析

王菡， 何流，， 罗松， 王隽， 孙丽娥， 周义浪， 王春兰， 朱国庆

1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002；2.贵州中医药大学第二附属医院，贵州 贵阳 550002

上皮样肉瘤（epithelioid sarcoma，ES）[1]是一种生长缓慢的软组织肿瘤，表现为软组织深处的无痛、生长缓慢、坚硬的结节，本病好发于青壮年，时常因为起病症状不典型，而得不到有效的诊断和及时救治。上皮样肉瘤[2]分为近端型（proximaltype epithelioid sarcoma，PES）和远端型（distal-type epithelioid sarcoma，DES），其在女性外阴部发病者极其少见，在全世界报道大约有60 例。外阴PES治疗方法主要包括手术治疗和放化疗，早期应选择手术治疗，对潜在转移患者，如原发肿瘤大（直径超5cm），远处转移的晚期患者可行姑息治疗。近年研究表明，中医药多分子多靶点的作用可调节肿瘤细胞免疫、抑制肿瘤血管生成等作用，但其具体机制不明确。本案例分析探索中医药联合动脉灌注化疗栓塞术及安罗替尼靶向治疗对外阴上皮样肉瘤治疗的疗效，以期为临床提供参考。

1 案例分析

1.1 病情介绍

患者，女，54 岁。因“左侧外阴上皮样肉瘤术后4 余年，化疗联合靶向治疗后3年余，进展并肺转移10月余”入院。患者4年前无明显诱因发现左侧外阴部绿豆大小包块，行“左侧外阴广泛切除术+腹腔镜下左侧腹股沟淋巴结清扫术”，术中见：左侧大阴唇明显肿大，内见一大小约6 cm×5 cm实性占位，边界清，活动欠佳，质韧，形态不规则。病理诊断：上皮样肉瘤（近端型）。患者术后恢复可，未见复发。2019年3月患者因再次发现左侧外阴一黄豆样大小包块，行病理活检考虑：上皮样肉瘤复发，2019年4月1日患者首次就诊于我院肿瘤科，排除化疗禁忌后，于2019年4月10日、2019年5月6日行化疗，具体方案为：盐酸表柔比星70 mg，静脉滴注，第1 天至第2 天；异环磷酰胺3 g，静脉滴注，第1 天至第3 天，每周期21 天。患者化疗过程顺利，化疗后出现Ⅱ度消化道反应、轻度肝损害，予以保肝护胃对症治疗后好转出院。于2019年5月6日改予：盐酸表柔比星70 mg，静脉滴注，第1 天；异环磷酰胺2.7 g，静脉滴注，第1天，每周期21天。期间配合区域热疗增强疗效，患者化疗过程顺利，化疗后出现Ⅱ度消化道反应，予以护胃对症治疗好转出院。2019年6月患者小阴唇内缘发现一大小约0.3 cm × 0.3 cm 新生肿物，质韧，边界清，无压痛，考虑肿瘤复发。于2019年8月3日行化疗联合靶向治疗，化疗方案为：盐酸表柔比星70 mg，静脉滴注，第1 天，每周期21 天；靶向治疗方案为：安罗替尼12 mg，口服，每日一次，服用一疗程（第1天至14 天口服安罗替尼，停药1 周，每3 周为一个疗程）。患者化疗联合靶向治疗过程顺利，化疗后出现Ⅰ度骨髓抑制，轻度肝损害，予以升白保肝对症治疗好转出院，此后患者未规律复查。2021年11月5日行胸部增强CT，考虑原发病灶进展并肺转移，患者拒绝行放化疗，坚持在我院门诊口服中药抗肿瘤治疗。2022年9月患者左侧小阴唇内侧缘发现一大小约4 cm × 5 cm 新生肿物，质韧，边界不清，活动度差，轻压痛。为求进一步中西医结合治疗入院。

1.2 专科检查

KPS 评分：90 分，NRS 评分：0 分。全腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未扪及，肝肾无叩击痛，墨菲氏征（-），移动性浊音（-），肠鸣音约4 次/分。外阴发育正常，阴毛呈女性分布，左侧外阴可扪及一4 cm × 5 cm 包块，质韧，边界不清，活动度差，稍压痛，周围皮肤无破溃、出血。双侧腹股沟区未扪及肿大淋巴结。

1.3 辅助检查

2018年1月29日贵州省人民医院病理检查：（左侧外阴）恶性肿瘤，上皮样肉瘤（近端型）。2022年8月31日我院胸部+盆腔增强CT：①结合病史，考虑双肺及胸部多发转移增强表现，较大面积约6.4 cm×9.2 cm，部分范围较前增大。②外阴部左侧软组织占位，结合病史考虑上皮样肉瘤术后复发，外阴部左侧可见团状软组织影，较大面积约4.6 cm×9.2 cm，见图1。

1.4 诊疗经过

中医诊断：癥瘕，气虚血瘀、湿热内蕴证。

西医诊断：外阴上皮样肉瘤近端型IB 期术后化疗后病情进展并肺转移（T1bN0MO，IB期）。

中医方案：治以益气扶正、利湿解毒、养血化瘀为法，予以加味当归贝母苦参汤加减，具体处方如下：当归15 g，苦参10 g，浙贝母20 g，醋鳖甲20 g（先煎），醋莪术10 g，葎草花10 g，山药30 g，猫爪草20 g，浙贝母20 g，土茯苓15 g，甘草5 g。水煎服，日一剂，每次100 ml，3 次/日，饭后半小时服用，服药期间停用其他中成药及中药，清淡饮食，忌食辛辣刺激、生冷油腻等食物。

患者2022年8月31日至2022年9月19日住院期间服用中药汤剂加味当归贝母苦参汤加减共21 剂。患者出院后每周我院肿瘤科门诊复诊，结合患者舌脉，辨证后仍考虑为气虚血瘀、湿热内蕴证，治以益气扶正、利湿解毒、养血化瘀为法，继续予加味当归贝母苦参汤加减，每周七剂，服用方法及注意事项同前。

西医方案：患者分别于2022年9月8日、2022年10月17日行左侧阴部动脉灌注化疗栓塞术（盐酸表柔比星70 mg，介入动脉灌注，每4 周一次），并联合安罗替尼靶向治疗（12 mg 口服，每日1 次，第1 天至14 天，停药1 周，每3 周为一个疗程），及区域热疗增强疗效（每周三次）。此后患者每周于我院肿瘤科门诊复诊，继续口服安罗替尼维持治疗（下一周期用药时间2022年9月28日至2022年10月11日），并定期复查胸部及盆腔CT、血常规、肝肾功能（每周/次）。

1.5 复查情况

2022年11月13日我院胸部+盆腔增强CT 提示：①结合病史考虑双肺及胸部多发转移增强表现，较大面积约4.3 cm×5.5 cm，部分范围较前缩小。②外阴部左侧软组织占位，外阴部左侧可见团状软组织影，较大面积约2.8 cm×7.0 cm，范围较前缩小。

2023年3年19日我院胸部+盆腔增强CT 提示：①结合病史，考虑双肺及胸部多发转移增强表现，较大面积约4.2 cm×3.7 cm，较前大小、形态变化不大并坏死改变。②外阴部左侧软组织占位，外阴部左侧可见团状软组织影，较大面积约2.8 cm×7.0 cm，范围较前变化不大，见图2。

图2 2023年3月19日我院胸部+盆腔增强CTFigure 2 Chest+pelvic enhanced CT in our hospital on March 19，2023

1.6 疗效评价 采用实体瘤疗效评价标准和RECIST疗效评价标准[3]，根据患者2022年8月31日、2022年11月13日我院胸部+盆腔增强CT 结果，患者外阴上皮样肉瘤双径乘积之和减少约54%，肺转移瘤双径乘积之和减少约60%，外阴上皮样肉瘤最大单径之和减少约30%，肺转移瘤最大单径之和减少约为38%，均相当于肿瘤体积缩小减少65%，故疗效评价为部分缓解（partial response，PR），根据患者2022年11月13日、2023年3月19日胸部+盆腔增强CT 结果，外阴上皮样肉瘤的病灶及肺部转移瘤的病灶未见增长，范围较前变化不大，故疗效评价为稳定（stable disease，SD）。

2 讨论

1972年，Piver 等[4]发现了首例外阴ES 病例，其最典型的早期表现是大阴唇出现一个生长缓慢、相对无痛的肿块，属于无痛性皮下结节的良性表现，患者常常表现出的症状不典型，病理诊断[5]是确诊PES的唯一方法。外阴PES目前治疗方法主要包括手术治疗和放化疗，表阿霉素是目前治疗软组织肉瘤的主要化疗药物之一，联合化疗[6]主要选用阿霉素和异环磷酰胺联合治疗。此外，盐酸安罗替尼[7]是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，AI化疗方案联合安罗替尼[6]是软组织肉瘤并肺转移的一种有效治疗手段。Patrizi 等[8]对19 例经手术治疗的外阴PES患者研究发现，其中接受根治性手术治疗的5 例患者生存率仍较低，中位总生存期（Overall Survival，OS）为17.7 个月。Hasegawa 等[9]对20 例外阴PES 患者进行研究发现，大多数患者有多次局部复发和远处转移，外阴PES 的局部复发率高达65%，远处转移率为75%。介入医学[10]在恶性肿瘤治疗方面，已成为部分肿瘤的一线的治疗手段，是当代科技发展的创新性医学项目，是目前恶性肿瘤诊治过程中不可缺少的重要组成部分，其中经导管动脉栓塞术是运用栓塞材料将肿瘤供血血管部分或完全阻塞，从而使肿瘤细胞缺血、坏死，达到治疗的目的，其在妇科恶性肿瘤的姑息性治疗中均发挥着重要的作用。结合本案例发现，患者通过中医药联合动脉灌注化疗栓塞术及安罗替尼靶向治疗外阴上皮样肉瘤疗效满意，随访半年后复查胸部+盆腔CT，结果表明外阴上皮样肉瘤的病灶及肺部转移瘤的病灶范围较前变化不大，疗效评价为SD。

外阴上皮样肉瘤，属于中医癥瘕范畴，主要是由于正气虚损、脏腑失调，痰瘀毒结，而成癌瘤。湿毒内蕴是其内因，与饮食、情志、外邪等外在因素相合，而正气亏虚是外阴上皮样肉瘤增殖和转移的病机的关键。结合本案例分析，患者舌淡红，苔白厚腻，脉弦细，时有肢软乏力等证，均为气虚血瘀、湿毒内蕴之象，中医治以益气扶正、利湿解毒、养血化瘀为主要治法，予以加味当归贝母苦参汤加减。当归贝母苦参丸出自《金匮要略·妇人妊娠病脉证并治二十》，原文载：“妊娠小便难，饮食如故，当归贝母苦参丸主之。”国医大师段亚亭[12]指出当归贝母苦参丸不应局限于“妊娠小便难”这一主治，但凡是病因病机合适均可使用此方，秉承中医理念异病同治，极大提高此方在临床上运用。当归贝母苦参丸[12-14]清热利湿化浊，活血化瘀散结的功效与治疗妇科肿瘤的病因病机十分切合，方中当归、贝母、苦参3 味药物具有养血活血、苦寒燥湿、化痰软坚之功效。当归[14]味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，为血中之要药。既能补血，又能活血，既可通经，又能活络。贝母[11]化痰散结，苦参清热燥湿，三药合用使润不腻脾，燥不伤阴，对于外阴的恶性肿瘤病因病机非常适用。鳖甲[15]性味咸、微寒，归于肝、肾经，具有潜阳滋阴、软坚散结的功效，莪术其性温，味辛、苦，入肝、脾经，具有破血、行气、止痛、消积的功效。国医大师刘尚义[16]在各种恶性肿瘤中运用莪术增强鳖甲之功的同时，发挥其化瘀散结的功效，常用鳖甲软坚散结、莪术破血消积、葎草花清热利湿。山药[15]具有补脾肺肾，益气养阴的功效，临床上具有抗肿瘤的作用。猫爪草[15，17]具有化痰散结，解毒消肿的功效，临床上抗肿瘤方面有较高的药用价值。土茯苓[15，18]具有解毒除湿，通利关节的功效，临床上常用于治疗恶性肿瘤，甘草调和诸药。

本案例中该患者曾采用多种治疗方案，包括手术治疗、化疗、靶向治疗、区域热疗，但经治疗后再次复发，最终进展并肺转移，体现出外阴上皮肉瘤具有较高的局部复发率和远处转移率的特点，也表明了目前的西医治疗方法有一定的局限性。本案例通过长期服用我院加味当归贝母苦参汤加减，此方具有益气扶正、利湿解毒、养血化瘀的功效，再联合盐酸表柔比星动脉灌注化疗抑制肿瘤细胞局部生长与远处转移，同时予介入栓塞术栓塞主要供血血管，联合安罗替尼靶向治疗以抑制抑制肿瘤细胞生长，从而使外阴上皮样肉瘤细胞因缺血缺氧而坏死，达到治疗疾病的目的。目前国内关于外阴上皮样肉瘤报道案例极少，外阴上皮样肉瘤手术治疗及放化疗仍是其一线治疗，但患者手术后及放化疗后局部复发率高，生存率低，患者预后不佳，中医药联合盐酸表柔比星动脉灌注化疗及安罗替尼靶向综合治疗在外阴上皮样肉瘤中有一定的优势。最新研究表明[6-7]，安罗替尼靶向维持治疗具有抑制肿瘤血管生成及抑制肿瘤细胞生长的作用，在软组织肉瘤[19]中疗效确切，患者既往半年病情能保持稳定与服用安罗替尼靶向治疗有关。此外，中医药抗肿瘤治疗外阴上皮样肉瘤具有独特优势，能提高抗肿瘤疗效，减少化疗、靶向治疗药物的毒副作用，改善患者的临床症状。