半夏泻心汤加减联合TP方案治疗晚期食管鳞癌的临床研究

唐仕敏， 李娜， 王明选， 李勇， 毛英， 李丹丹， 杨帆， 孔德华， 李韵

遂宁市中心医院，四川 遂宁 629000

食管癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率一直居高不下，据国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）的Globocan 项目2018年报告估计，全球新增食管癌患者57.2 万例， 食管癌死亡患者50.9 万例[1]。食管癌也是我国高发恶性肿瘤之一，2020年我国食管癌新发病例数为32.4 万例，占全球新发病例的53.70%，疾病负担仍然较重[2]。由于食管癌早期症状不典型，早诊率低，近75%的患者确诊时已为晚期，失去手术根治机会，化疗成为该部分患者的主要治疗手段之一。但由于化疗不良反应重、易产生耐药等，最终导致治疗失败。中医药治疗食管癌，尤其在缓解临床症状、提高生活质量、减轻化放疗毒副反应以及增强机体免疫等方面具有一定的优势[3-5]。半夏泻心汤源于《伤寒杂病论》，为辛开苦降、调和脾胃阴阳的代表方剂，该方具有祛邪不伤正的特点，随证加减，对提高恶性肿瘤治疗疗效及减轻副作用方面大有裨益。本研究拟采用前瞻干预性随机对照研究探索半夏泻心汤加减方剂联合TP 方案化疗在晚期食管鳞癌中的疗效和安全性，明确中医药传统方剂与化疗是否具有协同功效，为晚期食管癌患者临床治疗提供指导。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本研究采用单中心前瞻性、随机对照、干预性研究方法，病例来源于2021年7月1日至2022年8月1日遂宁市中心医院符合纳排标准的初治不可手术切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌患者142 例，按照随机数字表法，将患者按1∶1 比例随机分为试验组和对照组，截至2022年8月1日，试验组入组71例患者，对照组入组71例患者。试验组使用半夏泻心汤为核心处方的加减治疗联合TP 方案化疗，对照组仅给予TP 方案化疗。本研究经遂宁市中心医院伦理委员会审批通过（批件号：LLSNCH20210031），所有患者自愿签署知情同意书。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准

参考《食管癌规范化诊疗指南》（2018年，国家卫生健康委员会），所有患者均经过明确的病理诊断为食管鳞癌；病理分期标准参考美国癌症联合会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC）食管癌TNM 分期（2017年，第8版）。

1.2.2 纳入标准

①经病理证实不可手术切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌；②18 岁≤年龄≤75 岁，预计生存期≥3个月，体能评分（ECOG PS）为0 或1 分；③患者充分知情，依从性良好，并自愿签署知情同意书；④既往从未接受过系统性抗肿瘤治疗，同时必须不适合进行根治性治疗如根治性放化疗或手术的患者（既往接受过针对食管鳞癌的新辅助、辅助治疗或根治性放化疗，但治疗完成6个月后发生疾病复发或进展的受试者允许入选）；⑤同意并能够服用中药汤剂者；⑥患者至少存在一个可测量的病灶， 由研究者根据RECISTv1.1 进行评估，且基线影像学评估应在研究药物首次给药前28 天内进行；位于既往放疗照射野内的病灶，如果根据RECIST v1.1 证实其发生影像学进展，则可视为可测量病灶；⑦患者无化疗和中药治疗禁忌证。

1.2.3 排除标准

①腺癌、腺鳞混合型或其他病理类型食管癌；②既往或合并其他恶性肿瘤病史者；③合并严重的器质性病变或感染者，精神病患者及智力、语言障碍者，妊娠或准备妊娠、哺乳期女性；④不能耐受化疗的患者；⑤临床资料不完整者。

1.2.4 脱落标准

①依从性差，不能继续化疗，和/或不能配合中药治疗者；②治疗过程中发生意外事件而不能坚持治疗者；③试验过程中自行退出者；④失访者。

1.3 治疗方法

1.3.1 化疗药物及方案

化疗方案：紫杉醇+顺铂，剂量参照2021 版《CSCO 食管癌诊疗指南》。入院后第1 天静脉滴注紫杉醇注射液（扬子江药业集团有限公司，国药准字0H7208519，规格5 mL∶30 mg），每次主要为150 mg/m2，少部分体能状况较差的患者每次为135 mg/m2，少部分体能状况较好的患者每次为175 mg/m2，每天一次；第1 天给予注射用顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H20023460，规格：10 mg）静脉滴注，每次75 mg/m2，每天一次，每21天重复。

1.3.2 半夏泻心汤加减干预

入组病例根据病证、症结合的原则，以半夏泻心汤为核心辨病处方加减治疗。

辨病处方为半夏泻心汤：半夏12 g，黄芩10 g，干姜10 g，人参20 g，炙甘草6 g，黄连5 g，大枣15 g。辨证加减：水热互结中焦，脾胃升降失常所致的痞证或舌苔厚腻者，可去人参、干姜、大枣，加生姜15 g；胃气虚弱，寒热错杂所致的痞证，可加炙甘草用量为15 g；上热下寒，腹痛欲呕吐者，去黄芩，加桂枝10 g，并加重黄连用量为10 g。辨症加减：伴泛酸、呕恶者，加吴茱萸3 g；伴有肠鸣，口臭秽，或矢气多，大便不畅，加防风、荜茇各10 g；伴纳食不香，食欲不振，加谷麦芽各30 g，鸡内金、鸡矢藤各15 g；伴烧心、吐酸、口中流涎，加浙贝母15 g，乌贼骨15 g。用量用法：水煎服，日一剂，分早晚两次温服150 ml。中药全部由遂宁市中心医院中药房配药。

1.3.3 研究方案

试验组使用半夏泻心汤为核心处方的加减治疗联合TP方案化疗，每3周复诊调整处方1次，连续中药治疗，治疗周期与化疗周期同步，对照组仅给予TP 方案化疗。两组化疗均以3 周为一个给药周期，最多治疗6 个周期。所有患者均完成6 周期治疗，治疗结束后进行疗效评价。

1.4 观察指标

①疗效指标：病灶局控率、无进展生存期（progression-free survival，PFS）。②毒副反应：主要观察消化道反应（恶心、呕吐）。③营养状况：PG-SGA 评分、 体重指数（body mass index，BMI）：BMI=体重（kg）/[身高（m）2]。

1.5 疗效评价及标准

从首次给药起至1年内，每6周（±7天）进行一次影像学评估；1年之后，每12 周（±7 天）进行一次影像学评估，直至疾病进展、开始新的抗肿瘤治疗、受试者退出研究或研究结束，以先发生者为准。根据RECIST（实体瘤的疗效评价标准）1.1版本进行抗肿瘤疗效评估[6]。包括完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease， SD）和进展（progressive disease， PD）。 客观缓解率（objective response rate， ORR）=[（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）]×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=[（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）]×100%。治疗前及开始治疗后每周监测血常规、肝肾功、电解质、血脂等实验室相关指标。不良事件通用术语标准（CTCAE 5.0）用于记录不良事件并对其分级[7]。营养评估采用PG-SGA 评估表分别于每周期治疗前1天及最后一周期治疗结束后对患者进行评估。PG-SGA 营养评估标准：0 ～ 1 分无营养不良；2 ～ 3 分可疑营养不良； 4 ～ 8 分中度营养不良；≥9 分重度营养不良。

1.6 随访

采用住院、门诊、微信、电话等方式进行随访，了解患者生存情况，随访截止时间2023年2月1日。

1.7 统计方法

采用SPSS 26.0 软件对定量资料采用均数±标准差（x±s）表示，行独立样本t 检验，计数资料行χ2检验，计数资料以例或百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 检验；采用Kaplan-Meier法估计PFS，生存差异比较采用对数秩和检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共入组食管鳞癌患者142例（试验组失访1 例，主动退出4 例，对照组失访1 例），最终有136 例完成治疗。失访与退出患者资料不纳入统计分析。试验组男性39 例，女性27 例， 18 岁到59 岁之间36 例，60 岁至75 岁之间30 例，分期：Ⅲ期16 例，Ⅳ期50 例，ECOG 评分0 分20 例，1 分46 例，吞咽困难0 级15 例，1 级20 例，2 级31 例，首次营养评估0～1分15例，2～3分20例，4～8分21例，≥9分10例，治疗前BMI（22.20±2.20）kg/m2；对照组男性41 例，女性29 例，中位年龄，18 岁到59 岁之间39 例，60 岁至75 岁之间31 例，分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期57例，ECOG 评分0分26例，1分44 例，吞咽困难0 级15 例，1 级19 例，2 级36 例，首次营养评估0～1分12例，2～3分25例，4～8分23例，≥9分10例，治疗前BMI（22.11±2.26）kg/m2。两组患者人口学资料及基线临床特征比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

表1 两组患者人口学资料及基线临床特征[n（%）]Table 1 Demographic data and baseline clinical characteristics of patients in both groups[n（%）]

试验组以半夏泻心汤为辨病主方，结果显示，水热互结中焦，脾胃升降失常所致的痞证或舌苔厚腻者9例，胃气虚弱，寒热错杂所致的痞证12 例，上热下寒，腹痛欲呕吐者36 例；伴泛酸、呕恶者41例，伴有肠鸣，口臭秽，或矢气多，大便不畅者10例，伴烧心、吐酸、口中流涎者50例。

2.2 疗效评价

2.2.1 近期疗效

试验组66 例完成化疗，对照组70 例完成化疗。试验组CR 3 例（4.55%），PR 27 例（40.91%），SD 18 例（27.27%），PD 18 例（27.27%），ORR 30 例（45.46%），DCR 48 例（72.73%）。对照组患者CR 2例（2.86%），PR 25例（35.71%），SD 9例（12.86%），PD 34 例（48.57%），ORR 27 例（38.57%），DCR 36 例（51.43%）。两组ORR 对比，差异不具有统计学意义（χ2= 0.661，P= 0.416）。试验组DCR 48 例（72.73%），对照组DCR 36 例（51.43%），两组对比，试验组优于对照组，差异具有统计学意义（χ2=6.525，P=0.011），具体详见表2。

表2 两组近期疗效对比[n（%）]Table 2 Comparison of short-term efficacy between the two groups[n（%）]

2.2.2 生存分析

试验组中位PFS 5.9 个月，对照组中位PFS 4.5 个月，两组患者PFS 比较，试验组PFS 明显优于对照组，差异具有统计学意义（χ2=31.597，P=0.000），见图1。

图1 两组无进展生存时间比较Figure 1 Comparison of progression-free survival time between the two groups

2.2.3 毒副反应评价

毒副反应方面，主要评估了两组恶心呕吐情况，结果显示，试验组明显优于对照组，差异具有统计学意义（P=0.001），详见表3。

表3 两组毒副反应结果比较Table 3 Comparison of toxic and side effects between the two groups

2.3 两组患者营养状况

两组患者六周期化疗结束后PG-SGA 评分显示，试验组中度营养不良35 例（53.03%），重度营养不良11 例（16.67%），对照组中度营养不良23 例（32.85%），重度营养不良37 例（52.86%），两组比较，试验组营养情况优于对照组，差异具有统计学意义（χ2=19.799，P=0.000），详见表4。

表4 六周期化疗结束后两组PG-SGA营养评分结果对比[n（%）]Table 4 Comparison of PG-SGA nutritional scores between the two groups after six cycles of chemotherapy [n（%）]

3 讨论

食管癌总体疗效较差，尤其是晚期食管癌患者，化疗成为该部分患者的主要治疗手段之一，晚期食管癌有效率约为35%～60%。

食管癌属中医“噎膈”范畴[8]，现代中医把食管癌的病因归于虚、郁、痰、癖、热五端。在辨证分型方面，以痰气交阻、痰癖互结、热毒伤阴、脾胃亏虚等最为多见。根据食管癌的不同时期、不同证型，以扶正祛邪为主要治疗原则，选择扶正培本、理气行滞、涤痰化癖、清热散结等不同疗法治疗疾病。随着国家大力支持和鼓励，中医治疗已经从简单的临床观察蜕变成大量系统化、科学的、规范化治疗方案[9]。半夏泻心汤源自《伤寒杂病论》，是由半夏、黄芩、干姜、人参、黄连、大枣、炙甘草等药材组成的经典中药方剂，具有辛开苦降、斡旋中焦气机、调和脾胃阴阳的作用[10]。并且方中的多味中药经现代药理研究证实有直接抗肿瘤作用，如半夏、干姜、人参、黄连等单药或提取物具有抑制肿瘤细胞增殖、诱导细胞凋亡、改善肿瘤微环境、提高机体免疫力的作用[11-15]。研究表明，半夏泻心汤加减具有抗肿瘤作用[16-17]。崔姗姗等[18]在实验研究中也观察到半夏泻心汤有阻滞食管癌Eca9706细胞分化周期、影响肿瘤细胞凋亡的作用，并适时抑制信号传导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）蛋白活性。Kim HR 等[19]研究发现半夏泻心汤显著增强了顺铂对肺癌A549 细胞的凋亡作用。而且，半夏泻心汤诱导凋亡可能是介导顺铂作用于A549 细胞的关键机制。半夏泻心汤可能增强顺铂的抗癌作用。可见半夏泻心汤应用于食管癌，有一定的理论基础。

目前国内外，对半夏泻心汤应用于食管癌的相关研究较少。吴茂林等[20]回顾性分析70 例半夏泻心汤加减应用于晚期食管癌的病例，结果显示中位生存期治疗组优于对照组。本研究的中期数据分析显示，试验组中位PFS 5.9 个月，对照组中位PFS 4.5 个月，差异具有统计学意义，OS 数据尚未达到研究终点，显示出了一定的生存获益潜力。杨涛[21]将98 例晚期食管癌患者作为研究对象，中药组在普通组治疗基础上加用半夏泻心汤。结果显示：中药组治疗总有效率高于普通组，严重骨髓抑制发生率、严重恶心呕吐发生率均低于普通组。苏忠等[22]采用半夏泻心汤联合放松训练治疗肿瘤患者化疗致胃肠道反应，可有效缓解恶心呕吐症状，降低呕吐发生频次，提高患者生活质量。本研究显示，试验组DCR 优于对照组，差异具有统计学意义，但ORR 差异并无统计学意义，可见半夏泻心汤加减干预，在一定程度上提高了晚期食管癌患者的近期疗效。毒副反应方面，试验组明显降低了恶心呕吐发生程度，优于对照组，差异具有统计学意义。可见半夏泻心汤在减轻恶心呕吐方面有显著优势。本研究PGSGA 评分显示试验组重度营养不良发生率明显低于对照组，总体比较，试验组PG-SGA评分优于对照组。张一力等[23]研究发现半夏泻心汤加味治疗含顺铂化疗诱发的迟发性消化道反应与阿瑞匹坦联合地塞米松及支持对症治疗的效果相当，但在改善食欲和腹胀症状方面具有优势。由此可见，半夏泻心汤加减干预可能通过改善患者恶心呕吐等不良反应，改善患者食欲等作用，提高试验组的营养状况。营养状况较好的患者，对化疗的耐受性也更好，能更好的按时、足量完成化疗，可能对提高患者的近期疗效和远期疗效有极大的帮助。

综上，本研究提示半夏泻心汤加减干预提高了晚期食管鳞癌化疗的近期临床疗效、PFS，减轻了化疗毒副反应，改善了患者营养状况，具有临床应用价值。但该研究为单中心研究，病例数较小，可能存在数据偏倚，仍需多中心、大规模、随机对照研究加以验证。