基于数据挖掘浅探吴万垠辨治大肠癌的经验

方芳， 指导：吴万垠

1.广东省中医院珠海医院肛肠科，广东 珠海 519015；2.广州中医药大学第二附属医院内二科，广东 广州 510370

大肠癌是高发病率及死亡率的常见恶性肿瘤，发病率连年攀升[1]。2020年全球肿瘤数据报告显示，新发大肠癌达193万例，位居第三位，死亡人数高达94万，跃居第二位[2]。同年中国新发恶性肿瘤病例中，大肠癌位居第二，死亡人数中处于第五。直肠癌发病率在大肠癌中接近一半，占49.66%[3]。接受根治性手术后仍有30%～50%会复发或转移[4]，治疗棘手。大肠癌的发生与遗传、生活方式、环境、工作压力、饮食习惯等因素密切相关[5]，严重威胁人类的身心健康与寿命，给社会与经济带来巨大的负担。

中医药在治疗大肠癌中有大有作为，有毒副反应少、改善症状明显、提高生活质量及费用相对低等的优势。中医古籍中没有关于大肠癌的病名，归属于“肠覃”“脏毒”“锁肛痔”“癥瘕”“积聚”等病证的范畴，名老中医在治疗大肠癌经验丰富。国医大师周岱翰教授治疗肠癌强调“以通为用，以降为和”，指出肠癌病机以正虚为本，以热、湿、毒、瘀为标，辨病为纲，分型辨证论治[6]。徐景藩从扶正健脾固本、化湿散瘀解毒、益气养阴论治肠癌[7]，认为早期邪实兼有正虚，治以祛瘀解毒为主，兼补气养阴，中期正气已虚，治疗宜健脾调营，晚期正虚邪恋应以调理脾胃，以益气养阴为主[8]。郭勇提出了“中医肿瘤四阶段”：围手术期可佐以健脾益气，术后可加用补血益气、活血理气，辅助治疗期要顾护脾胃，随访期是提高抵抗力及改善内环境，姑息期本虚标实，酌情加山慈菇、猫爪草等[9]。《黄帝内经》就已有阐述辨病与辨证相结合的理念，《伤寒杂病论》更是衍生发展为“辨病-辨证-辨症[10]”的诊治思路，主张临床上以辨病为主，基于辨病的基础上再进一步加以辨证论治。吴万垠教授指出辨证是基础，辨病是对证的化裁强化，对症加减用药等皆是为了更好地减轻临床症状、提高患者生存质量。吴万垠教授基于辨病辨证相结合的思想，在阻断结直肠肿瘤复发转移、延长生存时间和改善生活质量等方面取得较好效果。

本文通过对跟诊吴万垠教授门诊医案整理并总结，对其治疗结直肠癌的原始处方作出梳理，发掘探索吴万垠教授对结直肠癌治疗的辨证用药规律，总结临证经验，为供临床参考。

1 病例研究资料与方法

1.1 选方标准

①所有入选处方均源于2021年1月～2022年10月就诊于广东省中医院门诊接受吴万垠教授诊治的大肠癌患者。②入选病例全部来源于广东省中医院门诊电子系统，已有腺癌等明确的病理诊断。③病史陈述清楚，中医四诊记录基本完整。④入选病例处方药名、剂量有完整记录。

1.2 研究方法

用Excel 建立表格，录入2021年1月～2022年10月就诊于广东省中医院门诊接受吴万垠教授诊治的大肠癌患者共85 例，共计300 诊次，将符合上述标准处方全部录入，共录入处方300张。

1.3 观察指标

对纳入的全部病例进行中医证型分布、用药频次的数据挖掘分析。

1.4 统计学方法

用Excel 表建立数据库，用SPSS Statistics 27及SPSS Modeler 18 数据挖掘软件，用Apriori 算法关联规则。

2 结果

2.1 一般情况分析

本研究纳入85 例大肠癌患者，共300 诊次。其中包括51 例男性患者（60%）和34 例女性患者（40%）。纳入患者的年龄区间为27 岁至90 岁，其中50岁～70岁共42 例，是主要的年龄段，男性和女性的占比分别为49%和50%。各年龄段的患者性别差异无统计学意义，见表1。

表1 85例患者年龄和性别统计表[n（%）]Table 1 Age and Gender Statistical Table of 85 Patients[n（%）]

2.2 高频药物分布

本研究共纳入300 张处方、133 个中药，中药使用的总频次达3880 次。统计出所有药物的频次和频率分布，其中炙甘草、薄盖灵芝和薏苡仁的应用频率均超过80%，是最为常用的3种中药。其次，白术、红芪、茅莓根、蛇舌草和延胡索的应用频率为50% ～80%。而黄精、枸杞子、夏天无、补骨脂、石见穿、橘红、重楼、北沙参、红豆杉、石榴皮、肉苁蓉及酸枣仁等药物出现频率为15%～50%，见表2。

表2 常用药物的使用频次和频率分布Table 2 The frequency and distribution of commonly used drugs

2.3 高频药物药效分析

对上述的20 种高频药物进行药效功能分析，以明确吴万垠教授处方的立意所在。结果提示吴万垠教授治疗肠癌以健脾益气化湿、养阴补肾、养血安神为本，以解毒散结抗肿瘤、止痛和止泻等为标，见表3。

表3 常用药物的功效分析Table 3 Efficacy and functional analysis of commonly used drugs

2.4 高频药物的关联规则分析

选取前20 的高频药物进行关联规则分析，设置条件为支持度＞70%，置信度＞85%，以挖掘吴万垠教授治疗肠癌的常用药物组合。按照支持度、置信度排序，结果提示炙甘草和薄盖灵芝联合应用的次数最多（支持度87.33%，置信度98.86%），见表4。常用的药物组合分析结果提示白术多配合薏苡仁和炙甘草应用（支持度80%，置信度92.917%），薄盖灵芝多与薏苡仁、炙甘草组合（支持度80%，置信度90.417%），见表5。

表4 两味药物的关联结果（置信度＞85%）Table 4 Correlation Results of Two Drugs（Confidence Level＞85%）

表5 药物组合的关联结果（置信度＞85%）Table 5 Correlation Results of Drug Combinations（Confidence Level＞85%）

2.5 网络分析

对高频药物进行网络展示，生成的关联模型图提示炙甘草、肉苁蓉的连线较粗，说明这二种药物之间潜在的相关性较强，见图1。

图1 结直肠癌高频药物关系图Figure 1 High frequency drug relationship diagram for colorectal cancer

2.6 治疗大肠癌强调“辨病+辨证+辨症”三者有机结合

张景岳指出：“凡脾不足与虚弱失调之人多有积聚之病”，脾胃是后天之本，是气血生化之源。肠癌患者多经过手术、化疗等打击，脾虚存在于大肠癌辨病整个发病过程中，辨证属于本虚标实，脾虚正气不足为本，湿、瘀、癌毒为标。

吴万垠教授以四君子汤加减（红芪、白术、炙甘草）为基础方以健脾益气扶正，用炒薏苡仁代茯苓以“下气去湿”，使脾气健运、气液宣通，意在补益后天之本，培土生金以扶正抗癌。红芪可增强免疫[11]、清除自由基活性、抑制肿瘤、降低化疗药毒副作用，效果比黄芪更好。白术能够健脾益气、燥湿利水，对久病体虚具有很好的补益功用[12]，它可保肝、利胆、抗肿瘤、镇静、消炎。薏苡仁中含有酯类、脂肪酸、多糖、甾体、三萜及蛋白质等化合物，在杀死肿瘤细胞、提高免疫力、增效减毒方面有较好作用[13]，能下调10 种促癌基因和上调一种抑癌基因的表达，对多种肿瘤产生控制作用[14]。薄盖灵芝具有益肾、健脾、安神、清热、消炎的功能，有免疫调节、抗氧化、抗肿瘤等多种生物活性，所含有的真菌多糖被称为“肿瘤生物反应调节剂”，有明显的抗肿瘤活性[15]。吴万垠教授经常运用的药对为“白术、薏苡仁及薄盖灵芝”，该药对能够调节人体免疫功能，并达到抗肿瘤、防复发的作用。根据大肠癌使用山慈菇、蛇舌草、重楼、石见穿、八月札、茅莓根清热解毒、消肿散结解毒抗瘤。白花蛇舌草可以有效抑制肿瘤细胞耐药[16]，对大肠癌同时伴有其他部位肿瘤或转移肿瘤的疗效显著[17]。红豆杉古代统称为柏，明朝李时珍将柏列为补阴要药。蛇泡簕散瘀清热，莪术行气破血消积，山慈菇解毒消痈、清热散结，有抑制肿瘤生长、侵袭、转移，预防肿瘤复发的作用。

辨症方面，吴万垠教授喜用骨碎补、补骨脂防治恶性肿瘤骨转移；若大便次数增多，酌加石榴皮、葛根止泻；若见便血较多，可加仙鹤草、槐花、广东委陵菜；若疼痛加黑老虎、夏天无等活血消肿止痛；若有大便干结难解，则酌加肉苁蓉、酒大黄、枳实、火麻仁润肠通便；若白细胞减少，可酌加地榆、鸡血藤、当归补益气血；若有手足综合征可予以中药外洗以清热利湿消肿化瘀。综上所述，处方用药以整体出发，辨病+辨证+辨症三结合。扶正注重补脾肺，祛邪以利湿祛瘀解毒散结为主，共奏健脾抑瘤之功。

3 病历举隅

3.1 病案1

董某，女，58岁，2021年1月6日初诊。患者于2020年4月23日肠镜提示：结肠中分化腺癌，2020年4月27日CT 提示：直肠癌并肝肺淋巴结多发转移待排（T3N2M1，Ⅳ期）。2020年4月29日行腹腔镜直肠癌切除术，术后病理提示：直肠中分化腺癌，侵犯固有肌层外纤维脂肪组织。2020年6月23日至2020年11月21日行XELOX 化疗方案（奥沙利铂200 mg，静脉滴注，第1 天；卡培他滨片1.0 g，口服，一天2 次，第1 天至第14 天）8 程，自第二程化疗起加用贝伐珠单抗（300 mg，静脉滴注，第1天）靶向治疗。8程化疗后每程用贝伐珠单抗300 mg，静脉滴注，第1 天；卡培他滨片300 mg，口服，一天2 次，第1 天至第14 天，维持治疗。

刻诊症见：精神疲倦，乏力，脘痞胀满，大便频繁，量少便溏，排出通畅，无便血、咳嗽咯痰、肝区疼痛，纳眠一般。舌淡，苔微黄，脉弦细。中医诊断：肠癌病，脾虚不足、湿瘀互结证。西医诊断：直肠腺癌并肝肺淋巴结多发转移（T3N2M1，Ⅳ期）。治以健脾益气、化湿祛瘀解毒为法，方药如下：红芪10 g，石见穿15 g，白花蛇舌草20 g，甘草10 g，白术15 g，茅莓根20 g，炒薏仁30 g，延胡索15 g，薄盖灵芝15 g，黄精15 g，地榆20 g，鸡血藤15 g，炒枳实15 g。28 剂，每日一剂，水煎服。

2021年2月10日二诊：2021年2月8日复查CT提示肿瘤平稳，自觉乏力减轻，脘痞胀满缓解。时有下腹部隐痛，余无明显不适。舌淡，苔微黄，脉弦细。处方在原方基础上去白花蛇舌草、炒枳实，加白茅根30 g、夏天无15 g。28 剂，每日一剂，水煎服。

2021年3月10日三诊：患者时有手足麻木，乏力轻微，纳眠差，仍有大便频，量少而溏，下腹部隐痛缓解，余无明显不适。舌淡，苔微黄，脉弦细。在原方上去石见穿、鸡血藤，加补骨脂15 g、加酸枣仁15 g。28 剂，每日一剂，水煎服。考虑患者有手足综合征，另配合中药外洗，方如下：苦参30 g，白鲜皮30 g，黄柏30 g，赤芍30 g，蛇床子30 g，生地30 g。28剂，每日一剂，煎水外用洗双手足，每日2次。

2021年4月19日四诊：患者手足麻木较前缓解，仍有乏力，仍有大便次数频，每次量少，小便通畅，无腹部隐痛，余无明显不适。舌淡，苔微黄，脉弦细。原方去酸枣仁，加山药15 g、石榴皮30 g。共28 剂，每日一剂，水煎服。仍嘱其继续使用中药外洗。

随访至2023年1月，患者仍健存，一直在门诊就诊，病情稳定，精神好转，大便次数减少，手足麻木缓解，生活质量改善，复查病灶稳定。

按语：本病属于“肠癌病”范畴，证属“脾虚不足、湿瘀互结”。患者恶性肿瘤多发转移术后，元气大伤，邪盛日久，脾气不足，湿浊内生，气虚血行不畅，湿瘀毒胶结，虚实夹杂。湿瘀毒互结在肠道，故大便频繁、脘痞胀满。舌淡，苔微黄，脉弦细，为脾虚不足、湿瘀互结之象。初诊时患者精神疲倦、乏力，脘痞胀满，大便频繁，处方以健脾益气、化湿祛瘀解毒为法，以红芪、白术、黄精、薄盖灵芝健脾扶助正气为君，以茅莓根、白花蛇舌草、石见穿解毒为臣，薏苡仁健脾祛湿止泻，地榆、鸡血藤补血，枳实为佐使；二诊时患者乏力改善，仍有疼痛，加夏天无加强止痛，予白茅根清热凉血；三诊患者眠差，予酸枣仁助眠，补骨脂补肾，同时患者有手足综合征，加用中药外洗消肿散结止痛；四诊患者大便仍频，予山药补中补虚羸养后天之本，石榴皮涩肠止泻。

3.2 病案2

曾某，男，46 岁，2021年5月12日初诊。患者2020年7月27日患者外院行腹腔镜下直肠癌根治术+回肠双腔造口术。术后病理提示：直肠粘液腺癌Ⅲ期，浸润至浆膜层纤维脂肪组织内。术后放疗25 次，FOLFOX 化疗12 次（奥沙利铂140 mg，静脉滴注，第1 天；亚叶酸钙650 mg，静脉滴注，第1 天；氟尿嘧啶650 mg，静脉推注，第1 天；氟尿嘧啶4100 mg，持续静脉滴注，48小时）。2021年3月CT提示：①直肠癌术后，吻合口未见异常。②左肺上叶尖后段、下叶前内基底段新发三枚小结节。

刻诊症见：乏力，手足麻木，纳眠差，无咳嗽咯痰，二便通畅。舌淡红，苔薄白，脉弦细。中医诊断：肠癌病，脾虚不足、湿蕴血瘀证。西医诊断：直肠粘液腺癌术后放化疗后（T3N1M0，Ⅲ期）。治以健脾化湿、活血祛瘀为法，方药如下：红芪10 g，白术15 g，薏苡仁30 g，延胡索15 g，山慈菇15 g，薄盖灵芝15 g，望江南20 g，白英20 g，红豆杉3 g，甘草10 g。28 剂，水煎服，每日一剂。

2021年7月7日二诊：2021年7月复查CT：肺结节较前缩小。患者无咳嗽咯痰、胸痛，仍有手足麻木。舌淡红，苔薄白，脉弦细。处方在原方基础上加苇茎15 g、鱼腥草15 g，红豆杉改为6 g，共28剂，日一剂，水煎服。

2021年8月18日三诊：手足麻木缓解，自汗，纳可，眠差。舌淡红，苔薄白，脉弦细。辨证同前，治则同前。在原方上加磁石60 g（先煎）、酸枣仁15 g，浮小麦30 g，共28 剂，每日一剂，水煎服。

后以首方加减变化，坚持服药，随访至2023年1月，患者复查病灶无异常，肿瘤标志物正常，体力好转，病情稳定，一般状况良好。

按语：患者肠癌术后，治疗期间曾行放疗25 次，化疗12 程，乏力、纳差，舌淡红，苔薄白，脉弦细，考虑为正气虚弱、脾气虚衰，正气内夺，治疗当以扶正固本为大法。组方以红芪、白术为基础培补元气，山慈菇、薄盖灵芝、望江南、白英、红豆杉抑瘤，延胡索止痛；二诊时胸部结节有缩小，加苇茎、鱼腥草防治肺部传变；三诊开始手足麻木有缓解，自汗眠差，治以酸收助眠、收敛固涩。吴万垠教授治疗上主张“辨病+辨证+辨症”三者有机结合，根据不同患者给予个性化治疗，以健脾益气扶正、化湿化瘀解毒散结抗癌，同时联合利水行水、渗湿清热、养血化瘀等法随证加减，收到较好的疗效。

4 小结

中医药可提高患者免疫力，攻补兼施以图带瘤生存，提高患者生存质量[18]。吴万垠教授指出中医药在改善生存状态，延长生存期，控制癌症指标及减少复发这些方面大有作为。大肠癌病机为本虚标实，脾作为精微运化枢纽，一旦脾虚失运、中枢失职，导致精微散布失常，无法升清降浊，湿浊瘀血内生。本研究搜集数据偏少，今后应不断总结，深耕中医药，更深入探索其机制，以期更好地发挥中医药在抗肿瘤的优势，提升中医药防治恶性肿瘤增殖及转移的疗效[19]，提高治疗大肠癌疗效。