中医药治疗HIV感染/获得性免疫缺陷综合征疗效及安全性的系统评价/Meta分析的再评价Δ

谢璋庆,祖浣毓,梁海月,丁 一,杨向宏,陈艳红,张 颖,姜 枫#

(1.广西中医药大学附属瑞康医院科技部,南宁 530011;2.北京中医药大学国际循证中医药研究院,北京 100029)

获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染引起的一种慢性传染性疾病[1]。近年来,全球HIV感染/AIDS人数仍在增长,世界卫生组织统计结果显示,截至2021年底全球约有3 840万HIV感染者,防治形势依然严峻[2]。抗病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)已使AIDS成为可以治疗的慢性疾病,但存在患者需要终身服药、耐药等问题[3-5]。中医药在防治AIDS方面开展了30余年的探索,能有效促进免疫功能重建,降低ART的不良反应和延缓疾病进程[6-7]。随着循证医学在中医药临床领域的广泛应用,许多相关的系统评价/Meta分析(systematic review/Meta-analysis,SR/MA)结果表明,中医药治疗HIV感染/AIDS疗效显著,但结论与证据质量尚未统一。本研究采用再评价方法对相关研究进行全面评估,探讨其可靠程度,以期为相关临床决策提供参考与证据支持。

1 资料与方法

本研究根据系统评价再评价首选报告条目[8]进行SR/MA的再评价报告。PROSPERO注册号为：CRD42021260335。

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)研究类型,所有与中医药治疗HIV感染/AIDS的相关SR/MA。(2)研究对象,所有确诊为HIV感染/AIDS的患者,对患者的性别、年龄、种族、文化程度或病程没有限制。(3)干预措施,研究组单独使用中医药或联合西医治疗,中医药涵盖中药(单味中药、中药制剂、复方汤剂或颗粒剂)、针灸、推拿和拔罐等;对照组为空白、安慰剂、模拟剂、西医治疗,或西医治疗联合安慰剂、模拟剂;对使用的中医药或西医治疗类型没有限制。(4)结局指标,有效率、CD细胞计数改善、HIV病毒载量、卡诺夫斯凯计分(KPS)和不良反应为主要结局指标,其余为次要结局指标。

1.1.2 排除标准：(1)传统综述、会议摘要、研究方案、重复发表或其他非SR/MA的文献;(2)研究设计不合理;(3)研究数据粗糙无法提取;(4)无法获取全文;(5)对照组干预措施包含中医药;(6)研究对象合并其他系统疾病。

1.2 检索策略

检索中国知网、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库、the Cochrane Library、PubMed、Web of Science和Embase等数据库发表的相关中英文SR/MA,检索时间限定为建库至2022年8月。采用主题词与自由词结合的检索策略,中文检索词包括“中医药”“中医”“中药”“中草药”“草药”“中成药”“提取物”“针灸”“针刺”“电针”“针”“艾灸”“灸法”“穴位注射”“经络”“穴位”“推拿”“刮痧”“拔罐”“火罐”“熏蒸”“热疗”“获得性免疫缺陷综合征”“艾滋病”“人类免疫缺陷病毒”“Meta分析”“系统评价”“系统综述”“荟萃分析”和“循证评价”;英文检索词包括“acquired immunodeficiency syndrome”“AIDS”“human immunodeficiency virus”“HIV”“TCM”“traditional Chinese medicine”“Chinese herbal drug”“Chinese herbal medicine”“Chinese medicinal herb”“herb*”“extracts”“Chinese patent medicine”“acupuncture”“needle therapy”“electroacupuncture”“moxibustion”“acupoint injection”“acupoint”“acupuncture point”“meridians”“massage”“scrapping”“Gua-Sha”“cupping”“heat therapy”“fumigation”“meta-analysis”和“systematic review”。并对系统评价注册平台和研究方案进行检索补充,以避免遗漏相关文献。

1.3 文献筛选与数据提取

由2名研究者依照纳入、排除标准,独立筛选、交叉检查文献,并分别提取数据。若遇分歧,则在2名研究者讨论后解决,必要时咨询第3名研究者以协助判断。提取的内容包括第一作者、发表的年份、纳入的原始研究数量与类型及干预措施、样本量、方法学质量的评价工具、主要的结论和结局指标等。

1.4 方法学质量评价及证据质量分级

使用“a measurement tool to assess systematic reviews 2”(AMSTAR2)工具,对纳入的SR/MA进行方法学质量评价[9]。每个条目根据具体情况评为“是”或者“否”,部分条目可评为“部分是”。应用“grade of recommendation,assessment,development,and evaluation”(GRADE)系统,从局限性、间接性、不一致性、不精确性及发表偏倚方面对纳入的SR/MA的每个结局指标进行客观评估,并将证据质量等级分为“高”“中”“低”或“极低”[10]。方法学质量评价及证据质量分级由2名研究者分别独立进行并交叉核对,若遇分歧,则由双方讨论或咨询第3名研究者以协助判断。

2 结果

2.1 文献筛选流程和结果

初步检索获得178篇相关文献,经逐层筛选,最终获得11篇SR/MA,见图1。

图1 文献筛选流程Fig 1 Process of literature screening

2.2 纳入研究的基本特征

11篇SR/MA[11-21]均为期刊论文,发表时间为2014—2021年,基金资助论文7篇[11,13,15-17,20-21];其中1篇[21]为英文文献,10篇[11-20]为中文文献;主要结论认为中医药联合ART治疗HIV感染/AIDS疗效显著。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.3 AMSTAR2量表评价结果

纳入的11篇SR/MA中,5篇[11,13,15-16,18]研究的方法学质量为“低”,其余6篇为“极低”。关键条目的符合情况：条目2符合率为0%(0/11);条目4符合率为100%(11/11);条目7符合率为63.6%(7/11);条目9符合率为100%(11/11);条目11符合率为100%(11/11);条目13符合率为100%(11/11);条目15符合率为63.6%(7/11)。所有研究均没有在the Cochrane Library、PROSPERO或类似机构注册和发表计划书、报告纳入研究的资金来源和是否存在潜在的利益冲突,也未描述检索试验注册平台或咨询专家,仅2篇[17,21]说明纳入研究类型的原因,4篇[12,17-18,20]未提供排除文献清单及理由,4篇[12,14,19,21]未判断发表偏倚。纳入研究的AMSTAR2量表质量评价结果见表2。

表2 纳入研究的AMSTAR2量表质量评价结果Tab 2 Results of AMSATR2 quality assessment in included literature

2.4 GRADE评价结果

应用GRADE系统对11篇文献的结局指标进行评价分级,共纳入38个结局指标,其中2个结局指标为中等证据,分别为临床症状改善率、CD4细胞计数改善情况,其余36个结局指标均为低级或极低级证据,见表3。

表3 纳入研究中38个结局指标的GRADE评价结果Tab 3 GRADE evaluation results of 38 outcome indicators in included literature

2.5 主要结局指标

2.5.1 有效率：3篇研究[12,18,20]报告分析了有效率的数据,证据等级为低级或极低级。结果均表明,中医药联合ART治疗HIV感染/AIDS的疗效优于单纯ART或者ART联合安慰剂。

2.5.2 CD4细胞计数：11篇研究均报告分析了CD4细胞计数改善情况,仅1篇[19]为中等证据,其余均为低级和极低级证据。结果均显示,单用中医药或中医药联合ART对患者CD4细胞计数改善效果优于单纯ART、安慰剂或ART联合安慰剂。1篇研究[15]分别对治疗3、6、12个月的CD4细胞计数进行分析,结果显示,中医药联合ART治疗6、12个月的CD4细胞计数改善效果均优于单纯ART治疗,而治疗3个月的效果与单纯ART治疗的差异无统计学意义(P>0.05)。1篇研究[21]报告,中药治疗患者中CD4计数增加的患者所占比例高于西医常规治疗或安慰剂。

2.5.3 HIV病毒载量：4篇研究[11,17,19,21]报告分析了HIV病毒载量,证据等级为低级或极低级。结果均显示,中医药联合ART与对照组方案控制或减少HIV病毒载量的能力相当,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5.4 KPS评分：4篇研究[11,13,16-17]报告分析了KPS评分,证据等级为低级或极低级。除1篇研究[11]结果显示两组间KPS评分的差异无统计学意义(P>0.05)外;其余研究结果均表明,中医药联合ART能有效改善KPS评分,提高患者生活质量。

2.5.5 不良反应：DENG等[21]的分析结果显示,中医药与常规西医治疗的不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05),证据等级为低级。张扬武等[11]分别对肝功能异常和血常规异常进行分析,证据等级均为低级,结果显示,益气扶正类中药联合ART的肝功能异常发生率较ART低,而两组方案血常规异常发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。2项研究[13,16]报告,中医药联合ART能改善患者并发症,降低不良反应发生率。彭鑫等[19]纳入的16项研究中,有8项研究报告了药品不良反应主要为胃胀、恶心和反酸等胃肠道不适,实验室检查未发现存在严重不良反应。其余研究未提及不良反应发生情况。

2.5.6 其他结局指标：Deng等[21]的研究结果表明,中医药对临床症状改善的效果显著优于常规西医治疗,证据等级为中等。张扬武等[11]的研究结果显示,益气扶正类中药联合ART在改善临床症状体征积分方面优于ART治疗,证据等级为极低级。王健等[14]经研究发现,中药联合ART在降低HIV感染/AIDS患者相关机会性感染的发生率方面优于ART或ART联合安慰剂,证据等级为极低级。罗龙江等[12]经研究发现,益气扶正类中药联合ART较ART更有效改善中医证候积分,但体质量改变方面两者的差异无统计学意义(P>0.05),证据等级均为极低级。陶庄等[15]的研究结果显示,中医药联合ART与单纯ART在CD45RO、CD45RA细胞计数改善方面的差异无统计学意义(P>0.05),证据等级均为低级。2项研究[13,16]报告,中医药联合ART与单纯ART在CD8细胞计数改善方面的差异无统计学意义(P>0.05),证据等级为低级和极低级。

3 讨论

本研究共纳入11篇中医药治疗HIV感染/AIDS的SR/MA,结果显示,方法学质量整体偏低。所有研究均遵循PICO原则进行构建框架,但均未进行注册、发表计划书及报告有无潜在利益冲突,不利于研究透明度;也未描述灰色文献和试验注册库的检索或咨询专家,可能影响结果严谨性与精准性;此外,未报告利益冲突和缺少文献排除清单及原因,可能影响研究客观性;缺乏小样本研究发表偏倚评估方法,可能影响结果准确性。故以上均可能使结果产生偏倚,但不排除研究设计和实际操作过程等符合评价规范而未进行报告以导致评分较低的可能。

GRADE证据等级评价结果中,中等质量证据表明,中医药联合ART治疗HIV感染/AIDS患者的临床症状改善率、CD4细胞计数改善情况优于单纯ART治疗;低质量证据表明,与单纯ART相比,中医药联合ART可以有效改善患者的KPS评分、临床症状体征积分和中医证候积分,提高生活质量,降低机会性感染发生率,且不良反应较少、发生率低。但与单纯ART相比,中医药联合ART在对HIV病毒载量的控制或降低,以及CD8、CD45RO、CD45RA细胞计数和体质量改变等方面,差异均无统计学意义(P>0.05)。

多数研究在随机过程、盲法方面存在较大偏倚,以及异质性大、样本量小等,降低了结论可信度。由于使用的中医药类型、疗程和剂量存在差异,也可导致异质性。部分研究因纳入的随机对照试验数量较少,产生不精确结论和发表偏倚,也影响证据质量。虽然HIV病毒载量的影响为低质量证据,但一项动物实验结果表明,中药复方制剂唐草片可延迟洛匹那韦的吸收、推迟达峰时间、提高生物利用度,以提高抗病毒效果[22]。且中药提取物同样具有良好的抗病毒作用,如三棱提取物可有效抑制HIV-1的转录[6];甘遂的活性成分在激活潜伏的HIV-1并促进清除方面有潜在作用[23]。故现有证据无法说明中医药是否可以稳定或减少病毒载量,或因中医药是对患者整体调节、改善功能、减轻症状,并对ART起减毒增效作用,或多靶点综合作用[12]。

目前,ART被认为是治疗HIV感染/AIDS最有效的方法,但较多不良反应、需终身用药及患者羞耻感等因素,导致患者服药依从性降低,进而出现耐药,严重影响ART的疗效[1,4]。中医药因其不良反应少并重视个体化而应用广泛,大量研究结果表明,长期使用中医药联合ART治疗可增强患者的免疫反应,促进免疫重建,改善预后,并提高生活质量[7]。

建议今后相关研究预先准备研究计划并在国际平台注册或发表计划书,或将相关内容包括文献排除清单等作为补充材料提供给读者,深入分析异质性和偏倚来源。尽量控制如随机化程序、盲法和随访时间等偏倚来源,最大限度减少研究局限性。须严格遵循CONSORT声明和PRISMA声明,以提高随机对照试验和SR/MA报告质量,后续应进一步验证。

本研究的局限性：(1)整体证据质量较低,部分证据尚未明确中医药优势;(2)所有研究均来自我国,可能存在一定偏倚;(3)方法学与证据评估的主观因素无法完全消除;(4)中医药类型与疗程存在差异,难以确认特定中医药、疗程的疗效。

综上所述,本研究全面收集总结了中医药治疗HIV感染/AIDS的相关SR/MA,并提供了一定循证医学依据,可为临床决策与相关指南的制订、提高疗效提供参考。现有证据表明,中医药联合ART治疗HIV感染/AIDS更有优势,且安全性较高。

(本文无利益冲突)