基于网状Meta分析方法评价医保目录中6种益气活血类中成药治疗冠心病心绞痛的疗效Δ

毛柳英,郭媛媛,马丽娜,顾媛媛,何 婷,李佳怡,曹俊岭

(1.北京中医药大学东方医院药学部,北京100078;2.北京中医药大学东直门医院药学部,北京 100700;3.北京中医药大学东直门医院洛阳医院,河南 洛阳 471002)

冠心病发生的主要原因为冠状动脉发生粥样硬化,进而引起管腔狭窄或闭塞,最终导致心肌缺血或坏死[1]。心绞痛是冠心病患者常见的临床症状,是由心肌缺血缺氧所致的冠心病并发症[2]。在中医学上,冠心病心绞痛可归类于“胸痹心痛”“真心痛”等范畴。冠心病心绞痛主要与痰瘀相关,正虚邪实是其主要病机[3-4]。针对冠心病心绞痛患者,西药常规治疗中多涉及硝酸酯类、β受体阻断剂和钙通道阻滞剂等药物。近年来,大量临床随机对照试验(RCT)和Meta分析结果表明,在常规西药治疗基础上加用益气活血类中成药,有利于提高治疗冠心病心绞痛的总有效率,减少心绞痛发作次数,缩短心绞痛持续时间,改善心电图及中医证候,且不良反应发生率降低[5-6]。但是,目前益气活血类中成药种类繁多;而不同种类益气活血类中成药联合常规西药治疗的疗效比较研究尚不足,且未有针对医保目录中常用益气活血类中成药之间的疗效比较研究,不利于临床最佳用药方案决策。为此,本研究针对2021年版《国家医保目录》中成药部分的常用益气活血剂麝香保心丸、参松养心胶囊、脑心通胶囊、芪参益气滴丸、养心氏片和血栓心脉宁(片或胶囊),通过网状Meta分析,客观比较上述6种益气活血类中成药治疗冠心病心绞痛的临床疗效,并进行疗效排序,旨在为临床治疗冠心病心绞痛的用药提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)研究类型,已公开发表的麝香保心丸、参松养心胶囊、脑心通胶囊、芪参益气滴丸、养心氏片和血栓心脉宁(片或胶囊)治疗冠心病心绞痛的RCT,盲法使用与否不限。(2)研究人群,诊断为冠心病心绞痛的患者,或符合中医辨证标准“气虚血瘀证”的冠心病心绞痛患者;诊断参考《24个专业105个病种中医诊疗方案》[7]、《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》[8],并结合典型的发作特点和体征及临床的一些影像学检查等。(3)干预措施,研究组在对照组基础上加用麝香保心丸、参松养心胶囊、脑心通胶囊、芪参益气滴丸、养心氏片或血栓心脉宁(片或胶囊)联合治疗,对照组仅给予西药常规治疗。(4)结局指标,心绞痛症状改善临床总有效率和心电图改善情况,含其中1项即可纳入,临床总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.1.2 排除标准：(1)非RCT研究、综述、会议论文、横断面研究、队列研究、动物实验和细胞实验等;(2)对照组干预措施为非西药常规治疗的研究;(3)研究组干预措施为多种药物联合应用的研究;(4)数据资料不完整或数据有误而无法纳入的研究;(5)重复使用或发表的文献。

1.2 检索策略

计算机检索中国知网、维普数据库、万方数据库和中国生物医学文献服务系统,以及PubMed和Web of Science,检索时限截至2022年6月,检索采用主题词和自由词相结合的形式,并利用书籍等其他资源进行文献补充。中文检索词包括“麝香保心”“参松养心”“脑心通”“芪参益气”“养心氏”“血栓心脉宁”“心绞痛”“冠心病心绞痛”和“随机”等;英文检索词包括“Shexiang Baoxin”“Shensong Yangxin”“Nao xin tong”“Qishen Yiqi”“Yang xin shi”“Xueshuan Xinmaining”“angina pectoris”“coronary heart disease angina pectoris”和“random”等。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立进行文献筛选和资料提取。通过Endnote X9软件结合手工查重,剔除重复发表的文献;通过阅读文献题目、必要时结合摘要进行初筛,排除不相关研究;通过阅读全文进一步筛查,排除不符合标准的研究,确定最终纳入的文献;如遇争议,通过讨论或咨询第3名研究者解决。按事先制定好的资料提取表进行数据提取：(1)研究的基本信息(题目、第一作者和发表年份);(2)研究的基本特征(样本量、年龄、性别、病程、干预措施、疗程和结局指标等);(3)研究的方法学内容(具体随机方法、随机数列分配隐藏、盲法情况、随访、脱落与退出)等。

1.4 纳入研究的质量评价

由2名评价者独立评价纳入研究的质量,如有争议,通过讨论或咨询第3名评价者处理。采用Cochrane偏倚风险评估工具对纳入的文献进行质量评价,包括7个方面：(1)随机化分组方法;(2)分配隐藏;(3)研究者和受试者的盲法;(4)结果评价者的盲法;(5)结局数据的完整性;(6)选择性报告结果;(7)其他方面偏倚。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3、Stata 15.1和R 4.0.3软件进行统计分析。计数资料采用比值比(RR)作为效应量,计量资料采用均数差(MD)作为效应量,并计算95%CI。采用χ2检验对异质性进行统计学分析,若I2≤50%,说明异质性较小,可进行网状Meta分析;若I2>50%,则表明异质性较大,需先查找异质性来源,排除异质性因素后方可进行Meta分析。应用Stata软件绘制各治疗措施比较的证据网络图。应用R软件绘制所有干预措施的疗效等级排序。通过绘制“比较-校正”漏斗图来识别干预网络中存在小样本效应的可能性。

2 结果

2.1 文献检索结果

经过初步检索,得到相关文献3 598篇;经过逐层筛选,最终纳入文献87篇[9-95],均为中文文献,见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征

本研究共纳入87项RCT[9-95],合计8 910例冠心病心绞痛患者(研究组4 485例,对照组4 425例);均为常规西药治疗分别联合6种不同益气活血类中成药与单独使用常规西药治疗的疗效比较,其中芪参益气滴丸相关研究6项,脑心通胶囊相关研究15项,麝香保心丸相关研究43项,参松养心胶囊相关研究8项,养心氏片相关研究7项,血栓心脉宁(片或胶囊)相关研究8项;各研究中,两组患者性别、年龄和病程等比较,差异无统计学意义(P>0.05),有可比性。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.3 纳入文献的质量评价

本研究纳入的所有文献均提到随机分组,其中16篇[19-20,22,37,56-57,64,70-71,77-78,80-82,90,94]明确了具体采用的随机方法(随机数字表法),2篇[14,63]使用了按入院先后顺序分组的不恰当方法;所有文献均未提及分配隐藏;研究和受试者盲法方面,仅1项研究[80]采用双盲、1项研究[85]采用受试者盲法,其余均未提及盲法;未有失访/退出患者,文献结局数据完整;所有文献的选择性报告结果及其他方面偏倚来源均不清楚。纳入文献的质量评价结果见图2。

图2 纳入文献的质量评价结果Fig 2 Results of quality evaluation of included literature

2.4 临床症状改善总有效率

2.4.1 证据网络：86项研究[9-24,26-95]报告了6种中成药治疗冠心病心绞痛的临床症状改善总有效率,各干预措施间的证据网络见图3。图中,点代表干预措施,点越大表明该干预措施下的合计样本量越多;点间有连线则表明2种干预措施之间有直接比较的证据,连线越粗表明研究数量越多。由图3可见,常规西药样本量最多,麝香保心丸+常规西药与常规西药之间的线段最粗,说明上述2种比较研究最多。证据网络属于开环结构,故不进行不一致性检验。

2.4.2 临床症状改善总有效率网状Meta分析结果：对纳入的86篇文献[9-24,26-95]以临床症状改善总有效率为疗效指标进行网状Meta分析,结果显示,6种中成药联合常规西药治疗冠心病心绞痛的临床症状改善总有效率均明显优于常规西药单独治疗,其中养心氏片联合常规西药治疗优于其余5种中成药联合常规西药治疗,见图4。

2.4.3 临床症状改善总有效率概率排序：在临床症状改善总有效率方面,由高至低概率排序为养心氏片+常规西药>参松养心胶囊+常规西药>芪参益气滴丸+常规西药>脑心通胶囊+常规西药>血栓心脉宁(片或胶囊)+常规西药>麝香保心丸+常规西药>常规西药,见图5。

图5 6种中成药治疗冠心病心绞痛临床症状改善总有效率等级概率图Fig 5 Grade probability diagram of total effective rate of clinical symptom improvement of six kinds of Yiqi Huoxue Chinese patent medicines in the treatment of angina pectoris of coronary heart disease

2.5 心电图改善情况

2.5.1 证据网络：47项研究[11-12,17,20-21,23-27,32,36-41,43-48,50,52-53,55-57,59-61,64-68,70,81-82,86,88-91,94-95]报告了6种中成药治疗冠心病心绞痛的心电图改善情况。各干预措施间的证据网络见图6。由图6可见,麝香保心丸+常规西药与常规西药之间的线段最粗,说明上述2种比较研究最多;常规西药节点最大,说明样本量最多。各干预措施之间不存在闭合环,故不再进行不一致性检验。

图6 6种中成药治疗冠心病心绞痛心电图疗效的证据网络Fig 6 Evidence network of electrocardiogram efficacy of six kinds of Yiqi Huoxue Chinese patent medicines in the treatment of angina pectoris of coronary heart disease

2.5.2 心电图疗效的网状Meta分析结果：对47篇文献[11-12,17,20-21,23-27,32,36-41,43-48,50,52-53,55-57,59-61,64-68,70,81-82,86,88-91,94-95]以心电图改善为疗效指标进行网状Meta分析,结果显示,6种中成药联合常规西药治疗冠心病心绞痛的心电图疗效均明显优于常规西药单独治疗,其中养心氏片联合常规西药治疗冠心病心绞痛的心电图疗效优于其余5种中成药联合常规西药治疗,见图7。

A.与对照组比较;B.与养心氏片比较A.vs. the control group;B.vs. Yangxinshi tablets图7 6种中成药治疗冠心病心绞痛心电图疗效的网状Meta分析Fig 7 Network Meta-analysis of electrocardiogram efficacy of six kinds of Yiqi Huoxue Chinese patent medicines in the treatment of angina pectoris of coronary heart disease

2.5.3 心电图疗效概率排序：在心电图疗效方面,由高至低概率排序为养心氏片+常规西药>芪参益气滴丸+常规西药>脑心通胶囊+常规西药>血栓心脉宁(片或胶囊)+常规西药=参松养心胶囊+常规西药>麝香保心丸+常规西药>常规西药,见图8。

图8 6种中成药治疗冠心病心绞痛心电图疗效等级概率图Fig 8 Grade probability diagram of electrocardiogram efficacy of six kinds of Yiqi Huoxue Chinese patent medicines in the treatment of angina pectoris of coronary heart disease

2.6 发表偏倚或小样本效应

以各研究效应量为横坐标,以其标准误为纵坐标,对纳入的87项研究涉及的6种干预措施绘制“比较-校正”漏斗图。结果显示,漏斗图总体上对称,提示存在发表偏倚可能性较小,见图9。

图9 临床总有效率的“比较-校正”漏斗图Fig 9 “Comparison-Correction”funnel chart based on total effective rate

3 讨论

本研究着眼于2021年版《国家医保目录》中收载的益气活血类中成药品种,借助网状Meta分析方法,对麝香保心丸、参松养心胶囊、脑心通胶囊、芪参益气滴丸、养心氏片和血栓心脉宁(片或胶囊)6种常用中成药联合常规西药治疗用于冠心病心绞痛的效果进行间接比较,以明确各中成药的疗效特点。

本研究共纳入87项RCT研究。与常规西药治疗相比,6种中成药联合常规西药治疗均能提高治疗效果。在心绞痛症状临床总有效率方面,排序为养心氏片>参松养心胶囊>芪参益气滴丸>脑心通胶囊>血栓心脉宁(片或胶囊)>麝香保心丸;在心电图疗效方面,排序为养心氏片>芪参益气滴丸>脑心通胶囊>血栓心脉宁(片或胶囊)=参松养心胶囊>麝香保心丸;可以得出,养心氏片在缓解心绞痛症状、改善心电图方面均具有明显优势。

综上所述,对于气滞血瘀型冠心病心绞痛患者,临床在治疗时考虑联合应用中成药又要兼顾医保目录内品种,可优选养心氏片,并结合医院情况、以往经验和患者状况等,备选芪参益气滴丸、脑心通胶囊等中成药。但鉴于本研究所纳文献的方法学质量偏低、部分研究数量偏少等原因,建议未来尽可能开展大样本、多中心、方法学质量更高的RCT研究,为临床提供更加充分的用药支持证据。