氨咖黄敏胶囊对精神障碍患者感冒期间氯氮平血药浓度的影响Δ

夏 爽,曹世显,李小新#,张慧英,付继勇,郭 华,朱玉星

(1.驻马店市精神病医院临床药学部,河南 驻马店 463000;2.驻马店市精神病医院儿童青少年心理科,河南 驻马店 463000;3.驻马店市精神病医院综合外科,河南 驻马店 463000;4.驻马店市精神病医院精神科,河南 驻马店 463000;5.驻马店市精神病医院护理部,河南 驻马店 463000)

西医认为,感冒主要是病毒感染所致,少数是细菌引起,症状以鼻塞、流涕、咳嗽、发热和头痛等为主。近年来,有案例报告感冒会对氯氮平的血药浓度产生影响[1-4]。研究结果显示,感染因素与氯氮平血药浓度升高可能有一定关联,但这些文献只是根据病例进行的个案分析,没有大量样本支持。杜瑜等[5]对35例精神障碍住院患者感冒前后的氯氮平血药浓度进行了比较,结果显示,感冒会引发氯氮平血药浓度升高,但是没有阐述感冒期间是否采取干预措施以及白细胞计算(WBC)是否改变等。感冒一般采用抗病毒、抗菌治疗[6]。目前尚无有效的抗病毒药物治疗,一般以对症治疗为主。由于我院抗感冒药品种单一,临床使用主要以氨咖黄敏胶囊为主。因此,本研究结合我院实际情况,对我院联合应用氯氮平与氨咖黄敏胶囊的精神障碍患者资料进行回顾性分析,初步探讨氯氮平血药浓度升高的影响因素,为临床合理应用氯氮平提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性收集2020年1月至2021年10月于我院进行氯氮平稳定治疗并伴有感冒期间服用氨咖黄敏胶囊的精神障碍住院患者的病历资料。纳入标准：(1)年龄18～60岁;(2)精神障碍的诊断符合《中国精神障碍分类与诊断标准(第3版)》(CCMD-3)、国际疾病分类第10版(ICD-10)的诊断标准;(3)感冒的诊断符合《普通感冒规范诊治的专家共识》(2012年)中的相关标准;(4)正在服用氯氮平治疗且其他联合用药未改变,氯氮平调整用药剂量至少4 d后[氯氮平半衰期(t1/2)为12～16 h,血药浓度经4～5个t1/2可达稳态]于清晨给药前采样测定氯氮平血药浓度;(5)基线期、感冒期氯氮平服药剂量未改变,且有监测氯氮平血药浓度;(6)感冒患者均服用抗感冒药氨咖黄敏胶囊。排除标准：(1)联合应用影响氯氮平代谢的药物者,如氟伏沙明、红霉素;(2)无其他影响氯氮平稳态血药浓度的重大疾病者,如严重肝肾疾病等;(3)氯氮平血药浓度测定值为零的患者;(4)所监测的浓度非稳态谷浓度者。根据上述标准,共纳入44例住院患者,病程5个月至34年;平均年龄(34±10)岁(19～52岁);其中男性34例,女性10例。

1.2 方法

1.2.1 数据提取：通过LIS系统获取精神障碍患者的病历资料,并收集相关信息。(1)人口学信息：姓名、性别、年龄和家庭住址;(2)疾病信息：病历号、科室、疾病诊断、发病症状和病程;(3)用药信息：联合用药、药品名称、药品生产厂家、服药剂型和服药时间;(4)实验室检查：氯氮平血药浓度、血常规、生化指标、甲状腺功能和催乳素水平;(5)其他：与氯氮平血药浓度升高相关的不良反应以及处置方法。

1.2.2 氯氮平血药浓度的测定和质量控制：采用FLC-2801型全自动二维液相色谱仪(湖南德米特仪器有限公司,LC-20A液相色谱部件为日本Shimadzu公司制造)进行氯氮平的日常血药浓度检测,使用配套检测试剂、定标液和质控品。室内质控每分析批次随行有质控样品,质控样品测定结果偏差均<15%;室间质控方面,参加英国政府化学家实验室开展的抗精神病药物能力验证活动,成绩合格。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 患者的疾病诊断和用药情况

44例住院患者中,疾病诊断为精神分裂症的有40例,双相情感障碍4例;感冒症状以鼻塞、流涕为主,发热2例,WBC水平升高16例;所用氯氮平均为口服制剂,日服用剂量为50～350 mg;抗感冒药为氨咖黄敏胶囊,按药品说明书使用方法1日3次、1次2粒服用,平均使用时间为(10±5) d,未联合应用抗菌药物。

2.2 基线期与感冒期氯氮平血药浓度比较

感冒期内,患者的氯氮平血药浓度出现了不同程度的升高,其中基线期平均血药浓度为(444.23±289.24) ng/mL,感冒期平均血药浓度为(621.43±375.23) ng/mL。根据氯氮平有效血药浓度参考值范围及不良反应发生时的氯氮平血药浓度,将患者的氯氮平血药浓度分为4个区间,感冒前后氯氮平血药浓度及剂量校正后血药浓度/剂量比(C/D)的具体分布情况见表1。采用配对样本t检验比较基线期与感冒期氯氮平血药浓度的差异,结果显示,感冒期氯氮平血药浓度较基线期显著升高,差异有统计学意义(P<0.05),见图1。

图1 感冒前后氯氮平血药浓度分布Fig 1 Distribution diagram of blood concentration of clozapine before and after cold

表1 感冒前后氯氮平血药浓度分布情况Tab 1 Distribution of blood concentration of clozapine before and after cold

2.3 WBC变化对氯氮平血药浓度的影响

不同的感冒类型下,WBC水平或正常或降低或升高。本研究中,患者未出现WBC水平降低[<正常值下限(4.0×109/L)]的情况。基线期WBC中位值为6.67×109/L,感冒期WBC中位值为8.06×109/L。采用配对样本非参数检验比较基线期与感冒期WBC水平的差异,结果显示,感冒期的WBC水平较基线期显著升高,差异有统计学意义(P<0.05),见图2。为了考察WBC水平对氯氮平血药浓度的影响,以其正常值上限(10.0×109/L)为界限,将感冒前后WBC水平是否升高分为正常组和升高组,对氯氮平血药浓度的情况进行统计。采用χ2检验比较两组氯氮平血药浓度升高的差异,结果显示,两组的差异无统计学意义(P>0.05)。

图2 感冒前后WBC水平变化情况Fig 2 Changes of WBC level before and after cold

2.4 患者不良反应发生情况及处置措施

由44例精神障碍患者的病程记录可见,排除患者基线期发生的不良反应,有12例患者在感冒期出现了不良反应,占27.3%。不良反应以实验室检查结果异常和心电图异常为主,其次为神经性不良反应和自主神经性不良反应。针对上述常见的不良反应,临床上一般采取对症治疗的措施。由于催乳素水平略高于上限值,且患者未出现明显症状,故临床医师未给予处置。与氯氮平血药浓度升高相关的不良反应发生情况见表2。

表2 与氯氮平血药浓度升高相关的不良反应发生情况Tab 2 Adverse drug reactions associated with clozapine level elevation

3 讨论

本研究结果表明,精神障碍患者在感冒期间的氯氮平血药浓度有所升高。氯氮平血药浓度存在个体差异,会受到如年龄、性别、种族、吸烟状况、药物相互作用及药动学相关基因多态性等因素的影响[7-11]。氯氮平血药浓度的变化与细胞色素P450酶(CYP)有关。CYP1A2酶是氯氮平经N-去甲基化和N-氧化 2种方式代谢的主要决定因素,该酶活性将直接影响患者体内氯氮平的血药浓度[12-13]。氨咖黄敏胶囊成分为对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏和人工牛黄,根据目前的报道,只有咖啡因能对氯氮平血药浓度造成一定影响[14-17]。因为咖啡因和氯氮平同时主要由CYP1A2酶代谢,两者可能会产生相互竞争抑制而引起氯氮平血药浓度升高。因此,导致氯氮平血药浓度升高的原因很可能是因为氨咖黄敏胶囊里含有的咖啡因成分。

本研究通过比较44例患者感冒前后历次血常规检查结果,发现14例患者在感冒期WBC水平最高的同时氯氮平血药浓度也到达了最高值,怀疑WBC水平升高对氯氮平血药浓度有影响。因此,对基线期与感冒期的WBC水平进行了比较,并对WBC水平升高、WBC水平正常是否对氯氮平血药浓度升高有影响进行分析。结果显示,患者感冒期的WBC水平较基线期显著升高,差异有统计学意义(P<0.05);但是,WBC水平升高组与WBC水平正常组患者的氯氮平血药浓度比较,差异无统计学意义(P>0.05)。于是得出初步结论,患者感冒期WBC水平升高可能受感染因素的影响,其改变不影响氯氮平血药浓度。

氯氮平引发的相关药品不良反应类型众多,涉及心血管系统、血液系统、代谢系统以及神经系统,加之患者在氯氮平药动学、药效学上存在个体差异,导致氯氮平所致不良反应发生率居高不下[18-19]。Clark等[20]对40例氯氮平血药浓度升高的患者进行系统评价,发现最常见的不良反应为镇静或谵妄,其次为言语、步态障碍等其他神经系统症状,癫痫发作、中性粒细胞减少和死亡等严重不良反应较少见。本研究中,患者发生精神或神经性不良反应较少,常见的是实验室和体格检查方面的异常,考虑可能与患者基线期氯氮平合用药物有关。例如,丙戊酸钠作为情感稳定剂,在使用过程中有可能掩盖氯氮平血药浓度升高引起的癫痫发作;基线期使用苯海索仍对干预期发生的运动障碍有效等。

综上所述,感冒期间使用氨咖黄敏胶囊对氯氮平血药浓度升高有影响,感冒过程中服用氨咖黄敏胶囊后,在没有临床毒性迹象的情况下,可能也会出现意料之外的氯氮平血药浓度升高,因此,应实时监控氯氮平血药浓度,同时根据血药浓度监测结果以及患者临床表现调整氯氮平的给药剂量和方案,以达到有效治疗浓度或避免相关不良反应的发生,减少其对患者带来的伤害。在本研究的基础上,课题组未来还需继续扩大样本量,收集精神障碍患者感冒期间的相关信息,进一步印证或补充本研究的相关结论,为临床合理应用氯氮平提供参考依据。