鹦鹉热合并侵袭性真菌感染继发多脏器功能衰竭1例

李周平，贺小旭，杨竞铖，薛晓艳

航天中心医院重症医学科，北京 100049

病例资料

患者，男性，74 岁，汉族，退休，主因“发热8 天”于2020年12月29日13 时41 分入院。患者于2020年12月21日无明显诱因出现发热，无咳嗽、咳痰，无寒战，无恶心、呕吐、肌肉酸痛，口服连花清瘟颗粒、酚麻美敏片等药物后仍有发热，体温38.0℃左右，2020年12月26日出现乏力、站立不稳，外院化验新型冠状病毒（SARS-CoV-2，以下简称新冠病毒）核酸及抗体检测均为阴性，胸部CT 示肺部感染，给予美罗培南、利奈唑胺、莫西沙星、帕拉米韦治疗（具体剂量不详），患者呼吸困难进行性加重，2020年12月27日接受气管插管、机械通气，但降钙素原（procalcitonin，PCT）、转氨酶、肌酸激酶、血肌酐等指标进行性升高，以“肺炎、多脏器功能衰竭”转入某院重症医学科。

自出现症状开始，患者精神差、进食少、小便量少且未见排便。既往高血压史10年，血压150/90mmHg 左右，否认冠心病、脑梗死、糖尿病史，否认肝炎、结核等传染病史及接触史，否认重大外伤及其他手术史，否认输血史，否认药物及食物过敏史。

入院体格检查：体温36.0℃，脉搏84 次/min，呼吸26 次/min，血压114/55mmHg，浅昏迷，左眼眶皮肤淤紫（近期摔倒致头部外伤），双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，口唇无发绀，经口气管插管机械通气，颈无抵抗，双肺呼吸音粗，可闻少量干湿啰音，叩诊心界不大，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹平坦，全腹触软，肝脾未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音3 次/min，四肢肌力检查不配合，双侧巴氏征阴性，双下肢轻度水肿。

入院实验室检查：白细胞计数为10.22×109/L↑，中性粒细胞计数为9.42×109/L↑，血小板计数为93×109/L↓。生化指标示：肌酐为335.2μmol/L↑，乳酸为3.44mmol/L↑，谷丙转氨酶为957.1IU/L↑，谷草转氨酶为6800.7IU/L↑，总蛋白44.80g/L↓，白蛋白25.50g/L↓，总胆固醇1.78mmol/L↓，肌酸激酶为6812.0U/L↑，肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB isoenzyme，CK-MB）为182.8U/L↑，羟丁酸脱氢酶为2726.0U/L↑，乳酸脱氢酶为8638.0U/L↑，淀粉酶为136.0U/L↑，脂肪酶为81.7U/L↑。凝血6项检查示：凝血酶原时间为17.1s↑，国际标准化比值为1.51，凝血酶时间为20.2s↑，活化部分凝血活酶时间为40.8s↑，D-二聚体为10 749μg/L↑，纤维蛋白原降解产物为85.9mg/L↑。血氨为91μmol/L↑，癌胚抗原为5.91ng/ml↑，糖类抗原125（carbohydrate antigen 125 ，CA-125）为74.08U/ml↑，鳞状上皮细胞癌抗原为5.44ng/ml↑，铁蛋白>30 000.00ng/ml↑，游离前列腺特异性抗原为1.61ng/ml↑，神经元特异性烯醇化酶为50.11ng/ml↑。甲功检查示：三碘甲状腺原氨酸为0.44nmol/L↓，甲状腺素为32.00nmol/L↓，促甲状腺激素为0.192μIU/ml↓；痰培养结果显示：烟曲霉阳性，（1，3）-β-D 葡聚糖为79pg/ml，EB病毒为4.39×103/ml，PCT 为53.58ng/ml，C 反应蛋白>200mg/L，白介素-6（interleukin 6，IL-6）为400pg/ml，肌红蛋白>3000ng/ml，脑利尿钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）为203pg/ml，肌钙蛋白Ⅰ（troponin Ⅰ，TNI）为0.17ng/ml。2020年12月29日患者胸部CT（图1a～f）示：双肺炎症，心包少量积液，左侧少量胸腔积液。

图1 患者2020年12月29日与2021年1月4日的胸部CT 影像

初步诊断：肺部感染、急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、急性呼吸衰竭、急性肾功能不全、急性肝损害、凝血功能异常、甲状腺功能减弱、低蛋白血症、高血压。

给予患者抗菌药物治疗，包括：美罗培南1g/次，q8h；利奈唑胺0.6g/次，q12h；莫西沙星0.4g/次，qd；阿奇霉素0.5g/次，qd；利巴韦林0.5g/次，q12h。给予精氨酸谷氨酸注射液20g 以降低血氨水平，给予普通肝素抗凝。考虑患者急性起病，持续发热，迅速出现肺部病变伴呼吸困难，伴多脏器功能衰竭，外院筛查新冠病毒、流感病毒等常见病原体均阴性，因病情复杂院外送检宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）；针对ARDS 给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠160mg 减轻炎症反应，改善氧合指数；血肌酐显著升高，行血液净化治疗；入院当天（2020年12月29日）19 时20 分患者排黑便，血压降至76/39mmHg，考虑消化道出血、低血容量性休克，予以去甲肾上腺素升压、奥美拉唑抑酸、生长抑素止血。2020年12月30日mNGS 回报：痰中检出白念珠菌、光滑念珠菌、鹦鹉热衣原体，血中检出白念珠菌。追问病史，近期患者家中饲养鹦鹉，有2 名家庭成员出现感染症状（患者妻子、儿子），结合患者临床及影像学表现，鹦鹉热诊断成立。调整治疗方案为阿奇霉素、莫西沙星、卡泊芬净、利巴韦林，同时停利奈唑胺及美罗培南，考虑肝功能异常、

转氨酶显著升高，未予以四环素类药物。经上述治疗,患者肌酸激酶、转氨酶、氧合指数等指标均有一定改善。2020年12月31日复查痰培养示烟曲霉（3+），注射用甲泼尼龙琥珀酸钠减量至80mg，停用利巴韦林，改为更昔洛韦0.3g/次，q12h 以抗病毒。2021年1月3日患者意识有一定恢复，呼之可睁眼，血压稳定，尿量增多，消化道出血缓解，故进行脱机锻炼，给予少量肠内营养。2021年1月4日患者再次出现高热，体温达38.9℃，伴血压下降，PCT 为0.8ng/ml，IL-6>4000pg/ml。复查胸部CT（图1g～i），与2020年12月29日的结果比较，双肺病变较前进展、增多，右侧胸腔少量积液，较前新发，左侧胸腔积液略减少，两上肺及左下肺病变局部范围缩小。留取血培养及痰培养，调整抗菌药物为替加环素50mg/次，q12h；考虑2 次痰培养均为曲霉菌，停用卡泊芬净，换用伏立康唑0.4g/次，q12h，两性霉素B 10mg/次，qd（每日剂量递增5mg/次）。2021年1月6日血培养回报：耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（carbapenemresistantAcinetobacterbaumannii，CRAB）、碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（carbapenemresistantEnterobacteriaceae，CRE）解鸟氨酸拉乌尔菌、高水平氨基糖苷类耐药（high-level aminoglycoside resistance，HLAR）屎肠球菌；痰培养回报：CRAB；PCT>100ng/ml，IL-6>4000pg/ml；考虑患者脓毒症休克，多重感染，更换股静脉双腔血液透析导管（导管管头培养阴性），调整抗菌药物为达托霉素0.4g/次，qd，多黏菌素B 50 万单位/次，q12h，头孢他啶阿维巴坦2.5g/次，q12h，两性霉素B 25mg/次，qd；血小板降至20×109/L，输注血小板1 单位，新鲜冰冻血浆200ml。2021年1月8日，化验结果显示：白细胞计数为1.93×109/L↓，中性粒细胞百分比为88.0%↑，血红蛋白为98g/L↓，血小板计数为1×109/L↓，输注血小板1 单位。2021年1月9日，化验结果显示：白细胞计数为1.14×109/L↓，血红蛋白为71g/L↓，血小板计数为1×109/L↓，血钾水平为7.23mmol/L↑，乳酸为12.46mmol/L↑，谷丙转氨酶为2994.3IU/L↑，谷草转氨酶为12 426.3IU/L↑，总胆红素为83.3μmol/L↑，直接胆红素为51.3μmol/L↑，肌酸激酶为1606.0U/L↑，CK-MB 为258.0U/L↑，羟丁酸脱氢酶为6964.0U/L↑，乳酸脱氢酶为17 342.0U/L↑，BNP 为1279pg/ml，肌红蛋白>3000ng/ml。患者病情进行性恶化，心率、血压进行性下降，家属放弃进一步抢救，于晨5 时临床死亡，考虑死亡原因为脓毒症、多脏器功能衰竭。

讨论

问题1：患者为混合感染，抗感染治疗方案是否合理

本例患者抗感染治疗分4 个方面，用药分析如下。

（1）鹦鹉热衣原体因不具有细菌细胞壁结构，对β-内酰胺类抗菌药物天然耐药。鹦鹉热衣原体为胞内病原体，对作用于DNA 和蛋白质的抗菌药物（如四环素类、红霉素类、喹诺酮类药物）敏感［1］。根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》（2016年版）［2］推荐，治疗鹦鹉热衣原体感染的首选抗感染药物为静脉滴注或口服多西环素100mg/次，bid，口服米诺环素100mg/次，bid；次选抗感染药物为阿奇霉素、克拉霉素、红霉素和氯霉素，发热和其他症状一般可在48～72h 内得到控制，但抗菌药物需至少连用10 天。本例患者在治疗初期尚不明确病原体的情况下，外院已给予莫西沙星治疗，转入某院后继续应用莫西沙星，在检出鹦鹉热衣原体后加用阿奇霉素治疗，未选用四环素类药物主要是出于患者存在肝损伤且医院药房仅有口服给药的米诺环素等考虑。多项报道表明，单用或联用喹诺酮类药物（如莫西沙星或左氧氟沙星）治疗鹦鹉热衣原体感染疗效确切［1，3-5］。从临床疗效上看，患者病情有一定控制，表现为在入院第6天呼吸功能、血压、尿量均有所改善。

（2）患者并发多种真菌感染，痰mNGS 检出白念珠菌、光滑念珠菌，血mNGS 检出白念珠菌，考虑患者肝肾功能障碍，因此选用卡泊芬净进行治疗，但先后2 次痰培养检出烟曲霉，提示卡泊芬净的临床疗效有限，故换用伏立康唑和两性霉素B 以加强针对曲霉菌的治疗。《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》（2016年版）［2］对曲霉菌的治疗药物也有推荐：首选伏立康唑，第1 天6mg/kg静脉滴注，q12h，之后4mg/kg 静脉滴注，q12h，或200mg 口服，q12h（体重≥40kg）或100mg 口服，q12h（体重<40kg）；两性霉素B 0.75～1mg/（kg·d）静脉滴注，起始剂量为1～5mg/d；两性霉素B 脂质体3～5mg/（kg·d）静脉滴注或两性霉素B 脂质复合物5mg/（kg·d）静脉滴注。次选抗感染药物为伊曲康唑、卡泊芬净、米卡芬净、泊沙康唑。同时，伏立康唑疗效优于两性霉素B，卡泊芬净对侵袭性肺曲霉病的治疗有效率约为50%，因此可作为补救治疗方法；联合治疗不常规推荐，难治病例可考虑；经典联合治疗是棘白菌素类抗菌药物联合唑类抗菌药物或两性霉素B 脂质体。

（3）患者入院时PCT 为53.58ng/ml，强烈提示细菌感染，且已合并全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）及多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），予以美罗培南联合利奈唑胺进行抗感染治疗，后PCT 降至0.8ng/ml，予以抗菌药物降阶梯治疗。但随后患者再次出现高热，调整抗菌药物为替加环素，此时血培养检出CRAB、耐碳青霉烯类的解鸟氨酸拉乌尔菌和HLAR 屎肠球菌，PCT>100ng/ml，IL-6>4000pg/ml，调整抗菌药物为达托霉素、多黏菌素和头孢他啶阿维巴坦，但感染难以控制，患者病情迅速恶化。患者接受多种侵入性治疗（包括机械通气、深静脉导管留置、血液净化、胃管留置、尿管留置）且肠屏障功能障碍，均是院内感染发生的危险因素，广谱抗菌药物的应用也增加了耐药菌发生率。院内出现的CRAB 为常见多重耐药菌，对替加环素及黏菌素敏感；解鸟氨酸拉乌尔菌是一种少见、新出现的医院获得性感染细菌，属肠杆菌科，对氨苄西林天然耐药，其治疗优先选择第三代头孢菌素、碳青霉烯类、喹诺酮类和氨基糖苷类抗菌药物［6-7］。根据《中国碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识》［8］，多黏菌素可用于治疗血流感染、呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）、腹腔感染、中枢神经系统感染，但不推荐单独应用。《全国细菌耐药监测网2014～2019年细菌耐药性监测报告》［9］显示氨苄西林耐药屎肠球菌的检出率从2014年的 84.7% 逐步上升至2019年的87.4%，且出现少部分对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药的菌株（检出率<3%）。综上，提示本例患者后期针对耐药菌的用药方案是合理的。

（4）EB 病毒是发病率最高的疱疹病毒，人群潜伏率超过90%。该病毒能够破坏宿主的病毒防御机制，其再激活与患者住院时间延长、机械通气时间延长、器官衰竭增加、死亡率升高相关。患者早期检出EB 病毒，为防止病毒再激活，先后予以利巴韦林、更昔洛韦进行抗病毒治疗。

综上所述，患者不同时期的抗感染治疗是有针对性和根据病情综合考虑的，其用药方案较为合理。

问题2：患者病情恶化的原因

目前鹦鹉热衣原体致肺部损伤的报道较为多见，且常规用药大多效果理想，但也有一小部分病例可因多脏器功能衰竭死亡。由鹦鹉热衣原体引起的死亡并不常见，估计总死亡率为0.7%，且严重低氧血症、肾功能损害与预后不良相关［10］。本例患者考虑为暴发性鹦鹉热，表现为进展迅速的重症肺炎、ARDS、败血症和多器官功能衰竭。根据以往经验，针对鹦鹉热衣原体感染，在明确诊断的前提下给予四环素类抗菌药物一般预后良好。本例患者为家庭散发病例，家中阳台饲养鹦鹉，患者及其妻子、儿子3 人均有感染表现，患者病情最重，这可能与其高龄、有在阳台吸烟习惯、接触鹦鹉时间较长、发病时间为冬季造成室内通风不佳等因素有关。多重耐药细菌的继发感染是患者病情迅速恶化的原因。

患者病情恶化还可能与真菌感染相关，深部真菌感染往往提示患者免疫功能低下或存在免疫缺陷，治疗难度大，治疗周期长，合并曲霉菌则病死率更高。Emmons 等［11］在1980年报道了1 例同时感染鹦鹉热衣原体和烟曲霉的患者，在应用了各种抗菌药物治疗情况下仍于发病3 周后死亡；有研究发现［12］，患病禽类的饲养场中普遍存在饲料被曲霉菌污染，其中60%为烟曲霉、20%为黑曲霉、10.5%为白曲霉，烟曲霉可能会引起免疫抑制、导致继发性微生物感染；另有1 项研究通过组织病理学和培养证实曲霉菌病与鹦鹉死亡高度相关［13］。本例患者是鹦鹉热衣原体感染同时合并曲霉菌感染，双重感染一方面可以印证患者较为低下的免疫状态，同时也可能是促使病情迁延恶化、继发其他病原体感染的因素。

治疗期间患者EB 病毒DNA 检测阳性，病毒感染是否在疾病过程中起到加重病情的作用尚需探讨。Kangro 等［14］研究认为在炎症性肠病患儿中，病毒、肺炎支原体、鹦鹉热衣原体和伯纳特氏立克次氏体感染与病情加重有关，且其中5 例儿童明确风疹病毒、EB 病毒和腺病毒与其病情急性加重有关，另外也发现了潜伏性疱疹病毒在疾病活动期的再激活。本例患者体内的病毒可能参与破坏机体免疫屏障，如果抗病毒治疗能提前到发病早期，也许能有一定获益。

近年来，随着mNGS 的推广应用，鹦鹉热病例报道较前增多［15-19］，有效减少了误诊和诊断不足。与特异性聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）相比，mNGS 还可以提供有关耐药基因或遗传标记的信息，这可能有助于临床治疗、流行病学调查［20］和早期病原学诊断的实现，是提高诊断效率、减少继发损害、降低病死率的一种有效手段。另有研究认为，肌酸激酶和BNP 水平异常是严重鹦鹉热衣原体肺炎的独立危险因素［21］。总之，对于重症鹦鹉热衣原体感染的患者，在给予常规治疗的基础上，应同时兼顾真菌和病毒的早期筛查及治疗，可能在一定程度上改善预后，降低病死率。

知识点

1 鹦鹉热的传播途径和临床特征

1 项Meta 分析表明，鹦鹉热衣原体可引起约1%的社区获得性肺炎［22］。对暴发性鹦鹉热的首次描述始于1879年，鹦鹉热是一种由鹦鹉热衣原体引起的人畜共患传染病，该疾病的传播通常源于与受感染鸟类的密切接触。人与人之间的传播可能发生，但较为罕见。鹦鹉热衣原体能有效地在宿主体内传播，引起肺部和全身疾病，其快速侵入、快速复制周期及对细胞内转运途径的严格控制均有助于鹦鹉热衣原体的宿主-宿主传播及高效生长［23］。目前通过测序、基因型特异性实时PCR 或微阵列区分的鹦鹉热衣原体9 种基因型包括A、B、C、D、E、F、E/B、M56 和WC。基因型A、B 株通常与鹦鹉和鸽子有关；基因型C 株主要从鸭和鹅中分离出来；基因型D 株主要在火鸡中发现；基因型E 株的寄主范围最多样化，20%从鸽子中分离出来；基因型F株来自鹦鹉和火鸡；基因型E/B 株主要从鸭中分离出来；WC 和M56 株分别是来自沃尔夫森牛和麝鼠的动物流行病学分离株。所有基因型株都容易传染给人类，并可能导致严重疾病甚至死亡［24］。鹦鹉热衣原体感染可发生在至少465 种鸟类中，且跨越30种不同的鸟类目［25］。感染方式主要是吸入被尿液、呼吸道和眼睛分泌物污染的气溶胶或来自患病动物、无症状携带者的干粪便粉尘。

鹦鹉热衣原体主要感染人类呼吸道，最初在呼吸系统的上皮细胞和巨噬细胞中复制，并可能扩散到全身，影响不同的器官（心脏、肝脏、胃肠道）。潜伏期通常为5～14 天，最长可达39 天［26］，主要临床症状包括高烧、缓脉、寒战、头痛、肌痛、咳嗽和呼吸困难；其他症状包括非特异性皮疹或胃肠道症状、精神状态改变，感染急性期白细胞计数正常或轻微降低，C 反应蛋白、肝酶升高与感染的严重程度有关，高达90%的住院患者胸部影像学异常。罕见并发症可见心肌炎、心内膜炎、脑炎、黄疸、ARDS 和多器官衰竭。约10%的患者可发生脾肿大和肝肿大［27］。

2 鹦鹉热的实验室检查

鹦鹉热的诊断通常通过血清学检测来确定。

（1）微量免疫荧光抗体试验（micro-immunofluorescent antibody test，MIF）是鹦鹉热衣原体感染最敏感和特异性的血清学检测手段。MIF 所使用的抗原是衣原体种特异性表面抗原。MIF 检测结果显示抗体上升4 倍或IgM 抗体滴度≥16 具有诊断意义，即提示感染了鹦鹉热衣原体。

（2）补体结合（complement fixation，CF）试验曾是过去首选的诊断试验方法，但无法鉴别衣原体种类。

（3）DNA 检测。用于检测鹦鹉热衣原体的PCR 方法可作出快速和具体的诊断。鹦鹉热衣原体的DNA 在全血、喉部标本、尿液和粪便标本中均可检测到。mNGS 可实现快速诊断并提高对该病原体的识别。与痰液、血液标本相比，支气管肺泡灌洗标本可提供更佳诊断率。鹦鹉热衣原体在培养时具有很强的传染性，只能在专门的实验室中进行。

3 鹦鹉热的药物治疗

鹦鹉热的治疗首选四环素类抗菌药物，如多西环素（100mg，口服或静脉注射，bid）或盐酸四环素（500mg，口服，qid）。为保证治疗有效和防止复发，相关治疗必须至少进行10～14 天。大环内酯类药物（如红霉素或阿奇霉素）通常被推荐用于存在四环素类禁忌症患者的二线治疗。对于存在四环素禁忌症的患者、孕妇和8 岁以下的儿童，大环内酯类药物治疗可能是最好的替代方案（阿奇霉素或红霉素，250～500mg，口服，qd，治疗7 天）。四环素和大环内酯可分别与病原体的16S rRNA、23S rRNA 结合，从而影响其翻译过程。喹诺酮类抗菌药物已被用于治疗鹦鹉热衣原体感染，我国最近1 项多中心研究显示氟喹诺酮类药物初始治疗有效率仅31.0%［28］。随着抗菌药物，特别是四环素在家禽和宠物鸟类行业中的广泛应用，可能出现对四环素耐药的病原体。抗菌药物治疗可能导致亚临床持续感染，也可能演变为慢性疾病，并在停用抗菌药物时复发。