基因重组生长激素的合理应用及规范化治疗

■ 什么是身材矮小症

身材矮小症是指在相似生活环境下，身高较同种族、同性别和同年龄正常人群平均身高低2 个标准差，或低于第3 百分位数，其中也存在正常生理变异。性早熟、体质性生长和青春发育延迟、宫内发育迟缓也会引起身材矮小症。同时，导致身材矮小的疾病很多，包括罹患遗传性-家族性矮小症，生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD）、糖尿病等内分泌疾病，先天代谢缺陷病、遗传性骨骼病、特纳综合征等染色体缺陷相关身材矮小症，社会心理性矮小症及慢性肝肾疾病等。有不少疾病的发病机理尚未明确，如GHD、小于胎龄 儿（small for gestational age infant，SGA）及普拉德-威利综合征（prader-willi syndrome，PWS）等不仅影响身高、外形，还可导致糖、脂肪及蛋白质等代谢紊乱，影响生存质量，严重时甚至威胁生命；同时因为身材矮小，患儿容易出现自卑、抑郁等心理问题，成年后也会面临职业及婚恋等沉重的压力，所以临床上针对身材矮小的患儿应做到早诊断早干预。

■ 基因重组生长激素的适应症

1985年，基因重组生长激素（combinant human growth hormone，rhGH）问世，并迅速获得大量临床应用，为广大身材矮小症患儿带来希望。在其治疗有效性获得广泛认可的同时，临床中出现了较多治疗不规范、过度治疗等问题，为身材矮小症治疗带来隐患，故需严格把握治疗指征。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的rhGH 适应症包括：GHD、特纳综合征、SGA、特发性身材矮小（idiopathic short stature，ISS）、PWS、短肠综合征、SHOX基因缺失、努南综合征及肾功能不全肾移植前等疾病。此外，中枢性性早熟、先天性甲状腺功能减退症及先天性肾上腺皮质增生症患者，经原发病治疗后，仍出现生长发育迟缓、预测成年终身高受损情况，使用rhGH 治疗可以改善身高，但需更多循证医学依据，不作为常规推荐。

■ rhGH 剂型

◎冻干粉

不含抑菌剂，注射时需以无菌注射用水溶解后，以一次性无菌注射器注射，注射频率为每晚1 次。

◎注射液

包括两种包装：①卡式瓶包装：该剂型含有符合药典规定的抑菌剂（如苯酚），可反复多次注射。无需溶解，直接以一次性无菌注射器抽取注射，或者使用特殊配套装置（电子笔式注射器）注射。②预灌封包装：该剂型不含抑菌剂，不需其他注射装置，一次性使用。注射频率每晚1 次。

◎长效制剂（聚乙二醇重组rhGH 注射液）

为rhGH 长效制剂，无需溶解，直接以注射器抽取注射，注射频率为每周1 次。

■ rhGH 治疗方案

◎剂量

rhGH 治疗在安全剂量范围内，治疗效果存在剂量依赖效应，剂量越大，治疗效果越好，且存在个体差异。rhGH 治疗剂量与病种、性发育状态、体重及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平等相关，不同适应症推荐剂量范围不同，见下表。rhGH 治疗宜从小剂量开始，最大剂量不超过0.2U/（kg·d），每周注射6～7 天，睡前30min 皮下注射。长效制剂，不必要求睡前30min 皮下注射，但需每周注射时间点接近。

◎注射方法

常用注射部位为大腿中部外侧面，也可选上臂、腹壁等处。1 个月内不要在同一部位注射2 次，两针间距至少1cm，以免短期内重复注射导致皮下组织变性，影响治疗效果。

◎治疗开始时间

不同适应症开始rhGH 治疗时间不同。GHD，建议确诊即开始治疗，时间越早效果越好；ISS，建议5 岁以后开始治疗；SGA，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组《基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议》［1］指出4 岁以后没有实现追赶生长者即可使用rhGH。美国食品药品监督管理局（FDA）推荐2岁小于胎龄儿未实现追赶生长者即可开始生长激素治疗。欧洲药品管理局（EMEA）推荐4岁以上身高低于平均身高的2.5 个标准差、生长速度低于同年龄均值、身高低于遗传靶身高1个标准差可用生长激素治疗。国际儿科内分泌学会和GH 研究学会推荐2～4 岁小于胎龄儿无追赶生长，身高低于平均身高的2.5 个标准差可考虑开始rhGH治疗［2］。特纳综合征，建议患儿身高位于正常女性生长曲线的第5 百分位数以下时开始治疗，可早至2 岁；PWS 目前未达成共识，但普遍认为在肥胖发生前（通常2 岁左右）开始。

◎疗程

疗程视适应症而不同，但大样本数据表明开始治疗年龄越小，疗效越好，治疗时间越长，身高标准差记分（SDS）改善越显著，为改善成年终身高，建议治疗1年以上。

◎效果评价

rhGH 治疗第一年有效反应的指标为：身高SDS增加0.3～0.5 以上；生长速度较治疗前增加>3 cm/年；生长速率SDS>1。

长期治疗效果评价指标：成人身高SDS、成人身高SDS 与rhGH 治疗开始时身高SDS 的差值、成人身高与预测身高的差值、成人身高与遗传靶身高的差值。

◎剂量调整

临床常根据患儿病种、体重、性发育状态等给出初始治疗剂量，治疗过程中根据体重增长、治疗反应、IGF-1 水平、生长预测模型（目前研究结果不同，尚未有统一的生长预测模型）及性发育状态等动态调整剂量。IGF-l 水平是评价rhGH 安全性和依从性的主要指标，治疗过程中应维持在正常范围。若血清IGF-l 水平高于正常范围，特别是持续高于2.25SDS，可考虑减量或停药。

rhGH 不同适应症推荐的剂量范围

◎监测

rhGH 治疗的患儿需要定期门诊复诊，每3 个月监测身高、体重、性发育状态、生长速度、甲状腺功能、IGF、空腹血糖、胰岛素；每6 个月监测身高SDS、肝肾功能、肾上腺皮质功能及糖化血红蛋白等；每12 个月复查骨龄，若处于青春期，建议半年复查。若患者本身系器质性GHD、首诊后未治疗或停药后再治疗，间隔时间1年以上，需复查垂体磁共振成像（MRI）。

◎不良反应

rhGH 治疗总体不良反应发生率低于3%，目前报道的rhGH 治疗相关不良反应有良性颅高压、甲状腺功能低下、糖代谢异常、股骨头滑脱、脊柱侧弯、手脚变大、诱发肿瘤可能性、色素痣等。药物过敏比较少见，亦有肾上腺皮质功能不全、男性乳腺发育、中耳炎及胰腺炎等少数报道。良性颅高压，通常发生在初始治疗的几个月内，主要表现为头痛、恶心、呕吐、视力下降等，多为可逆的，减少剂量或停药后症状会消失，症状重的，必要时予小剂量脱水剂降颅压等措施；甲状腺功能低下，多发生于初始治疗的数月内，甚至治疗1年后，治疗过程中可予左甲状腺素片替代治疗，但多为暂时性，rhGH 停药后可恢复正常；糖代谢异常，rhGH 长期治疗可降低胰岛素敏感性，增加胰岛素抵抗，但大部分患者血糖处于正常范围，仅少数患者可出现空腹血糖受损、糖耐量异常，多为暂时性，停药2 个月后逐渐恢复正常，极少会发展为糖尿病；股骨头滑脱、手脚变大、脊柱侧弯等骨骼改变系生长过快所致，非rhGH 直接不良反应；肿瘤风险，目前没有临床证据显示rhGH 治疗增加肿瘤新发、复发或继发的概率。绝大多数肿瘤复发发生在最初2年内，所以不提倡颅部肿瘤在放疗2年内进行rhGH 治疗；色素痣，rhGH 治疗不会导致色素痣增加，也不会增加黑色素瘤的风险；死亡率，rhGH 治疗不增加病死率，也没有证据证实儿童期rhGH 治疗可导致成年后死亡率增加。

绝大部分医师重视监测治疗效果，常常会忽略监测安全性，建议每次复诊，关注有无不良反应发生。虽然，rhGH 治疗总体不良反应发生率较低，但为规避上述可能出现的不良反应，建议治疗前常规完善甲状腺功能、肝功能、肾功能、胰岛素与C肽、糖化血红蛋白、肾上腺皮质功能、脊柱正侧位片、腹部B 超及垂体MRI 等检查。大样本数据证实，严格把握治疗适应症，rhGH 治疗是安全的。

■ 其他身高干预措施

◎营养干预

营养与生长发育密切相关，对生长调控模式与IGF-1、IGF 结合蛋白类似，营养摄入不足可导致生长迟缓、身材矮小，适当的营养干预可改善身材矮小症患儿的生长发育状况。

◎运动干预

适宜运动可促进骨骼血运改善，增加骨代谢，促进长骨干骺端软骨细胞增殖，加速骨细胞分裂，最终改善骨生长；同时可刺激生长激素（GH）、IGF-1 等生长发育相关激素分泌，以促进生长。

◎睡眠干预

GH 分泌受昼夜节律、年龄及性别等影响，睡眠状态下分泌明显增加，所以确保患儿充足的睡眠可改善身高。

◎心理干预

严重精神心理压力会导致GH-IGF 轴功能受损，同时伴有皮质醇、促肾上腺皮质激素分泌减少，多发生在学龄期或幼儿，当环境中不利因素消除后，生长发育可逐渐恢复正常，所以适当的心理干预是非常必要的。