超重和肥胖儿童并发性早熟的危险因素研究

汤爱梅,汤涌泉,朱艳丽,谷奇,谭娟,李月娥,许媛媛,王婕,周文娣,

(1.徐州医科大学淮安临床学院 儿科,江苏 淮安 223300; 2.南京医科大学附属淮安第一医院 儿科,江苏 淮安 223300)

据《中国儿童肥胖报告》发布,我国儿童2014年7～18岁城市男生超重和肥胖率分别为17.1%、11.1%,女生分别为10.6%、5.8%;农村男生分别为12.6%、7.7%,农村女生分别为8.3%、4.5%,且呈现上升趋势[1]。2019年以来受到线上教学、居家隔离等新冠疫情防控措施的影响,使得儿童肥胖发生率明显升高[2]。儿童肥胖不仅造成代谢紊乱,对内分泌系统的影响也备受关注[1],如性早熟发病率上升[3]。有研究表明体重指数(body mass index,BMI)与青春期早发育呈正相关[4],但超重和肥胖与性早熟的发生之间关系如何,是否受到BMI、BMI-标准差评分(standard deviation score,SDS)、代谢指标、父母喂养和养育方式及生活习惯等的影响,目前国内还没有进一步的研究。国外Le Moal等[5]认为性早熟的发生存在显著的地域差别。冯凡等[6]在镇江市的调查显示性早熟的发生与饮食习惯与体重有相关性。本研究对淮安地区超重和肥胖并发性早熟儿童的体格生长指标、性激素水平和代谢指标进行分析,并调查超重、肥胖儿童的早期喂养和养育方式及生活习惯,探索超重和肥胖儿童并发性早熟的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

收集2019年1月至2022年3月在徐州医科大学淮安临床学院诊治的92例超重和肥胖并发性早熟儿童(女童87例,男童5例)作为研究对象,其中中枢性性早熟(central precocious puberty,CPP)儿童60例,非CPP儿童32例,同期就诊的42例(女童15例,男童27例)性发育正常的超重、肥胖儿童作为对照。超重和肥胖诊断标准参考《中国2～18岁儿童青少年超重和肥胖筛查体重指数界值点的研究》[7]。CPP诊断标准依据《中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)》[8]。临床诊断CPP应具备:(1) 第二性征提前出现。女孩8岁前、男孩9岁前出现第二性征发育,以女孩出现乳房结节、男孩睾丸容积增大为首要表现。(2) 线性增长加速,年生长速率高于正常儿童。(3) 骨龄超前。骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。(4) 性腺增大。盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大,且卵巢内可见多个直径>4 mm的卵泡;男孩睾丸容积≥4 ml。(5) 下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic pituitary gonadal axis,HPGA)功能启动,血清促性腺激素及性激素达青春期水平,黄体生成素(luteinzing hormone,LH)峰值≥5.0 U·L-1。有性早熟表现但不满足CPP诊断标准或者单纯乳房发育归为非CPP。超重及肥胖儿童无第二性征提前出现、性发育进程没有显著加速为性发育正常。本研究通过徐州医科大学淮安临床学院伦理委员会批准(伦理编号:KY-2022-043-01),患儿及其家属知情同意。

1.2 研究方法

对超重、肥胖的性早熟儿童行促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激发试验,根据激发试验结果及临床症状、体征分为CPP组60例和非CPP组32例。对92例超重、肥胖并发性早熟儿童和42例超重、肥胖而性发育正常儿童采集静脉血,采用免疫化学发光方法检测基础LH、睾酮、雌二醇、基础卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、胰岛素样生长因子1(insulin like growth factor 1,IGF-1),比色法检测总胆固醇、甘油三酯,测量体重、身高、皮下脂肪和BMI等体格生长指标,头颅影像学检查辅助鉴别诊断。设计调查问卷询问父母婴幼儿期的喂养、养育方式和生活习惯(患儿第1次就诊时或就诊前的)以及母孕期情况共21项。

1.3 统计学处理

应用SPSS 25.0软件进行统计分析。定性资料以例和百分比表示,比较采用卡方检验。正态分布的连续性变量以均数±标准差表示,比较采用独立样本t检验;非正态分布的连续性变量,以中位数(四分位数)[M(P25,P75)]表示,两组间样本比较用Man-WhitneyU检验。单因素分析有统计学意义项纳入Logistic回归模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 有无性早熟及是否CPP的超重和肥胖儿童体格生长指标、性激素水平和代谢指标比较

并发性早熟超重和肥胖儿童IGF-1-SDS较对照组高,而总胆固醇、甘油三酯、BMI及BMI-SDS较对照组低(P<0.05);CPP组雌二醇、基础LH、基础FSH、IGF-1、IGF-1-SDS较对照组高,而总胆固醇、甘油三酯及BMI、BMI-SDS比对照组低(P<0.05)。见表1。

表1 有无性早熟及是否CPP的超重和肥胖儿童体格生长指标、性激素水平和代谢指标比较

2.2 并发CPP和非CPP与对照组的问卷调查单因素Logistic回归分析

以是否性早熟为因变量,是标记为1,否标记为0,逐一进行单因素分析,结果显示,CPP组的2岁内进食豆制品、母乳喂养≤6月、开灯睡觉及母亲初潮≤13岁占比高于对照组,差异具有统计学意义(均P<0.05);而非CPP组的母乳喂养≤6月及母亲初潮年龄≤13岁占比高于对照组,差异具有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 CPP组和非CPP组分别与对照组的问卷调查单因素Logistic回归分析

2.3 并发CPP和非CPP与对照组的多因素Logistic回归分析

以是否性早熟为因变量,是标记为1,否标记为0,将表2中CPP组与对照组有统计学意义的2岁内进食豆制品、母乳喂养≤6月、开灯睡觉及母亲初潮≤13岁为协变量进行多因素Logistic回归分析,方法选择:输入,结果显示母乳喂养≤6月及母亲初潮≤13岁是CPP组的独立危险因素,同样将非CPP组与对照组有统计学意义的母乳喂养≤6月及母亲初潮≤13岁为协变量进行多因素Logistic回归分析,结果显示母乳喂养≤6月及母亲初潮≤13岁是非CPP组的独立危险因素。见表3。

表3 并发CPP和非CPP与对照组多因素Logistic回归分析

3 讨 论

性早熟作为危害儿童身心健康的很常见小儿内分泌疾病,除因骨龄提前致终身高受损[9]以外,还会导致一系列社会心理行为问题[10],肥胖作为重要的公共卫生问题,防控需要从早从小抓起,超重和肥胖儿童增多与性早熟发生率增高的关系及其并发性早熟的危险因素尚待研究。性早熟病因众多,有关能量代谢对HPGA的调控研究[11-12]发现,AMP依赖的蛋白激酶[adenosine 5′-monophosphate(AMP)-activated protein kinase,AMPK]通过GnRH神经元调控能量代谢与青春期启动[13],提示性早熟与儿童喂养和养育方式等存在内在联系,因此探索超重和肥胖儿童并发性早熟的危险因素,对性早熟的防治尤为重要。

本研究结果显示,超重和肥胖并发性早熟儿童BMI、BMI-SDS、甘油三酯及总胆固醇较性发育正常的超重、肥胖儿童低,说明BMI-SDS和代谢指标与超重和肥胖并发性早熟的发生并非正相关关系,可能与瘦体重、种族、性别、体脂含量或者腰臀比等进一步细化的指标有关;代谢指标分析显示CPP组及性早熟组的总胆固醇均较对照组低,与报道的CPP女童的血脂表现为低高密度脂蛋白胆固醇血症[14]相一致,对超重和肥胖并发性早熟的代谢特征有新的认识。研究还显示,超重和肥胖并发性早熟儿童IGF-1-SDS较超重、肥胖性发育正常儿童高,与IGF-1是儿童青春期启动的良好预测指标[15]相一致。

本研究对超重和肥胖儿童问卷资料单因素及多因素分析结果也见于国内外相关报道,比如,有研究报道,大豆配方食品喂养的女孩尿液样本LH水平高于牛奶配方食品喂养的女孩[16],婴儿期进食大豆可以升高LH水平并与青春早期的发育有关[16-17],大量食用大豆制品更早出现阴毛[17],均显示豆制品在CPP的发生发展中发挥作用,其机制有待进一步研究。与豆制品不同,母乳喂养对性发育具有保护作用,研究发现,与母乳喂养≥6个月相比,非母乳喂养与乳房和阴毛发育较早相关;母乳喂养时间小于 6 个月与阴毛发育较早的风险相关[18],母乳喂养的时间长短与乳房发育开始的年龄直接相关[19],本研究结论与之一致,关于纯母乳喂养对性早熟的保护作用机制尚不清楚。新冠疫情以来,线上教学成为必不可少的学习方式,儿童的屏幕时间较前显著上升,37%的学龄儿童的每日的屏幕时间远远超出了WHO及我国对儿童屏幕时间的推荐量[20],有研究提示使用电子产品>2 h·d-1是超重、肥胖儿童并发CPP的独立危险因素,有报道屏幕时间的增加是CPP的促发因素[21],本研究结果与之不一致,可能存在回忆偏倚或者在超重肥胖人群中此项调查对性早熟影响较小。此外,本研究显示,母亲初潮≤13岁为超重、肥胖并发性早熟儿童的独立危险因素;1985—2010年中国女孩初潮年龄从13.41岁下降到12.47岁[22],母亲初潮≤13岁亦是超重、肥胖并发CPP儿童的独立危险因素,可能与参与CPP发病的KISS1、KISS1R、MRKN3、DLK1等主要致病单基因有关[23-24]。

综上所述,和青春期启动与BMI存在正相关关系不同,BMI、BMI-SDS、甘油三酯及总胆固醇与超重、肥胖儿童性早熟的发生并非正相关关系,母乳喂养≤6月及母亲初潮≤13岁是超重、肥胖儿童性早熟的独立危险因素,提示喂养方式及遗传因素对性早熟有影响。因此,对于儿童超重、肥胖的防控,特别是有遗传风险发生性早熟的儿童,在婴幼儿期科学指导合理喂养,培养良好的生活方式,将有助于降低该类人群并发性早熟的风险。