针灸治疗肿瘤化疗后不良反应研究进展

莫亚茹，赵一平，张 卉，林 睿，范郁山，李珍娟

（广西中医药大学针灸推拿学院，广西 南宁 530200）

随着人口老龄化和人们生活方式的改变，我国恶性肿瘤的患病率、死亡率呈明显上升趋势［1］。国际癌症研究机构数据表明肺癌与乳腺癌分别是男女两性最常见的肿瘤及导致其死亡的主要原因［2］。化疗是肿瘤治疗过程中的重要组成部分，化疗可以杀死肿瘤细胞，但化疗药物带来的骨髓抑制、胃肠道反应、癌性疼痛等不良反应严重影响肿瘤患者的生活质量，降低综合治疗的疗效。针灸治疗具有扶正祛邪、疏通经络、促进气血运行及调和脏腑等作用，Notch、核因子-κB（NF-κB）信号通路是针灸治疗肿瘤化疗不良反应的关键路径，同时针刺与艾灸都可提高机体的免疫功能，参与抗肿瘤综合治疗的全过程，在肿瘤治疗的过程中疗效确切。现本文就针灸治疗肿瘤化疗后不良反应的疗效及对患者免疫功能影响的相关研究作一综述，以期更好地指导临床治疗。

1 中医对肿瘤化疗后不良反应的认识

中医对肿瘤具有一定的认识，魏开建教授认为正虚和感邪是肿瘤疾病的病因病机，人体正气虚弱，无力抵御外邪，病邪易乘虚而入，导致肿瘤疾病的发生，影响疾病的发展及预后，为肿瘤发病的关键［3］。王瑞平教授认为正气亏虚合并外邪侵袭致机体代谢紊乱，气血运行不畅，有形之邪生成，以致“痰瘀”“热邪”积聚，邪聚日久发为癌肿［4］。国医大师周仲瑛教授首次提出“癌毒”理论，“癌毒”是“痰热瘀”相互胶结、融合而形成的病理产物，是肿瘤发生与发展的关键［5］。

化疗后所致的不良反应以骨髓抑制、胃肠道反应、癌性疼痛较常见。中医认为化疗后骨髓抑制与肾关系密切［6］，《诸病源候论·虚劳精血出候》言：“肾藏精，精者，血之所成也。”肾为人体先天之本，主骨生髓，肾藏精，精旺则髓海盈、骨髓充，精亏则髓不能满，血不能生。骨髓抑制也与肝脾息息相关，《张氏医通·诸血门》言：“精不泄，归精于肝而化清血。”肾水涵养肝木，肾精充盈则肝血得养，若化疗药物之毒耗伤精血，则肝木疏泄失职，肝郁犯脾，脾胃运化失常致血液化生乏源。脾胃为后天之本、气血生化之源，化疗药物为寒凉之邪，损伤中焦脾胃，水谷不化，气血不生，肾精乏源。故健脾补肾、培元固本是治疗骨髓抑制的常用方法［7-8］。化疗后影响脾胃运化功能，气机升降失调，升清降浊能力下降，导致恶心呕吐、腹泻等症状的出现。赵明森等［9］认为胃肠道反应在肝胃不和证晚期癌症患者中最为常见，多与情志失调相关，病位在胃，同时与肝脾密切相关。王沛教授认为癌性疼痛产生的根本原因为正气不足，邪气是重要因素；癌痛患者早、中期多以实痛为主，晚期以虚痛为主，或虚实兼夹［10］。

2 针灸治疗肿瘤化疗后不良反应的作用

2.1 减轻骨髓抑制程度 Notch信号通路与肿瘤化疗后所致的骨髓抑制密切相关。许悦［11］研究发现Jagged-1-Notch 信号通路可促进造血干细胞的增殖，修复骨髓血细胞的损伤，使骨髓抑制情况得到明显改善。Kim 等［12］研究发现通过上调Notch 及其受体Jagged-1 的表达水平，可起到激活Notch 信号通路的作用，从而提高造血干细胞、祖细胞的增殖能力。中医认为骨髓抑制是属气血亏虚之“虚劳病”范畴，针刺治疗可通经脉、调气血，临床上多选择足三里、三阴交、合谷、膈俞等穴位以扶正补虚、益肾固本填精、健脾益气补血，增强机体防御功能［13］。艾灸通过对特定穴位的温热作用，可产生温通经脉、扶正祛邪的功效，提高机体免疫力。叶强等［14］通过环磷酰胺（CTX）建立荷瘤鼠骨髓抑制模型，予艾灸足三里穴治疗，结果发现Notch 信号通路中的相关受体和配体蛋白表达恢复至正常水平，说明艾灸足三里使抑制的Notch 信号通路被激活，可缓解CTX 导致的骨髓抑制，降低化疗所导致的不良反应。庄语等［15］对CTX 荷瘤小鼠骨髓抑制模型进行针灸干预（取穴：大椎及双侧膈俞、肾俞、足三里），结果提示小鼠的精神状态、体质量、饮水进食量、毛色、二便及活动情况都得到改善，白细胞计数水平大幅度提升，Notch 通路上的关键差异基因得到调节，进一步证明Notch 信号通路是针灸改善化疗所致骨髓抑制，提高白细胞的关键路径。伍笑敏［16］将恶性肿瘤术后化疗出现白细胞减少的82 例患者随机分为两组各41 例，对照组予利血生片及鲨肝醇片治疗，观察组在对照组基础上配合温针灸（取穴：气海及双侧三阴交、足三里、内关等）治疗，结果发现观察组治疗有效率为95.12%，对照组为78.05%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05），观察组白细胞计数水平高于对照组（P＜0.05）。辛庆龄［17］将纳入的43 例恶性肿瘤化疗后患者随机分为治疗组22 例、对照组21 例，对照组予口服地榆升白片治疗，治疗组在此基础上联合温针灸（取穴：气海、关元、中脘及双侧足三里、内关）治疗，结果治疗组白细胞和粒细胞抑制程度明显低于对照组（P＜0.05），治疗组有效率为72.72%明显高于对照组的33.33%（P＜0.05）。刘泉仪［18］将化疗后白细胞减少症患者60 例随机分为观察组和对照组各30例，两组均予抑酸、止吐、护肝等药物预防及对症处理，观察组配合灯火灸（取穴：气海、大椎及双侧膈俞、脾俞、肾俞等）治疗，结果发现配合灯火灸可减缓白细胞计数水平下降的速度，促使患者身体机能恢复。腾小雨［19］纳入56 例肺癌化疗后脾肾阳虚证白细胞减少症患者，随机分为治疗组和对照组各28 例，除常规基础治疗外，对照组予口服咖啡酸片治疗，治疗组在对照组的基础治疗上予隔姜灸气海、关元及双侧足三里、大椎等穴位治疗，结果发现治疗组临床有效率为85.70%，对照组为64.29%，两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。治疗组提升中性粒细胞水平疗效优于对照组（P＜0.05），联合隔姜灸治疗更能改善患者神疲乏力等症状，提高生存质量。

2.2 减轻胃肠道反应 绝大多数肿瘤患者在接受化疗药物治疗后都会出现不同程度的胃肠道反应，例如恶心呕吐、食欲不振、腹泻等，严重降低患者进食欲望，长期持续则导致营养不良，机体免疫力下降，从而加速病情的进展，因此胃肠功能的恢复对机体免疫功能的提高有重要意义。针刺治疗化疗所致的恶心呕吐选取频率较高的穴位为足三里、内关、中脘、天枢等，有明显的止吐效果，结合电针疗效更佳［20］。徐靖婷［21］运用盐酸昂丹司琼注射液止吐的同时，选取足三里、内关、太白、神门等穴针刺治疗肿瘤化疗出现呕吐的患者25例，结果发现与单纯运用盐酸昂丹司琼注射液的25例患者对比，联合针刺治疗更能够有效缓解患者恶心、呕吐、食欲减退等症状，改善患者体力状况。龚君君等［22］在常规西药治疗的基础上联合温针灸（取穴：气海与双侧足三里）治疗消化道恶性肿瘤化疗后患者35 例，研究发现相较于常规西药治疗，联合温针灸疗法更有利于降低化疗药物对胃黏膜的损伤，提高机体免疫力，减少患者不良反应的出现，提高治疗效果。李恒震［23］以60 例胃癌化疗后呕吐患者为研究对象，对照组30例予盐酸托烷司琼、甲氧氯普胺、地塞米松磷酸钠注射液止吐护胃治疗，观察组加用艾灸（取穴：中脘、内关、足三里）治疗，结果显示观察组在泛酸、纳差、便秘、乏力等相关症状上均比对照组症状轻，白细胞计数水平数值高于对照组（P＜0.05），说明综合治疗可有效改善胃肠道反应，减轻化疗造成的白细胞计数水平下降。魏伟珍等［24］纳入60 例肿瘤化疗患者，分别予温和灸、隔姜灸、温针灸进行干预，，结果显示三种灸法均能改善患者卡劳夫斯基（Karnofsky）评分、胃肠反应症状积分及免疫功能指标（CD3+、CD4+）水平，说明三种灸法均能有效提高肿瘤化疗患者的体力状况，减轻胃肠道反应，提高免疫功能。可见，对化疗后患者应及时采取针灸辅助治疗，有助于弥补止吐药物的不足，对减轻恶心呕吐，促进身体营养吸收有积极作用。

2.3 缓解癌性疼痛 癌性疼痛是由炎症和胶质细胞为主的神经病变机制共同诱发引起的，有关研究表明胶质细胞被活化，诱发更多的炎症因子，加速神经系统损伤，从而引起疼痛；同时，NF-κB 信号通路的激活也被证实参与到骨癌痛的发生发展以及持续中［25-26］。近年来各种针灸疗法已广泛应用于缓解癌性疼痛，这为介导癌性疼痛提供了新思路［27-28］。边双林［29］对针灸治疗癌痛的疗效进行Meta分析，研究发现针灸取穴多以背俞穴和病变脏腑所属经脉的五输穴为主，其中阿是穴、足三里、合谷、内关、中脘最为常用。卢晓婷［30］纳入恶性肿瘤伴有癌性疼痛患者80 例，按疼痛等级及治疗方式不同分为轻度、中重度疼痛针刺组各20 例，轻度、中重度疼痛非针刺组各20 例，轻度疼痛患者予对乙酰氨基酚止痛治疗，中重度疼痛患者予吗啡或羟考酮治疗，针刺治疗取阿是穴及双侧合谷、足三里等穴；结果显示联合针灸治疗可有效减少止痛药物的用量，缓解疼痛症状，并有提高患者完全缓解率的趋势。付嘉诚［31］纳入60 例癌性疼痛患者，西药组30 例根据疼痛程度予轻度癌痛患者口服洛索洛芬钠治疗，中度癌痛患者予口服氨酚羟考酮片治疗，艾灸组30例在此基础上予艾灸足三里、气海、关元、阿是穴治疗，结果显示艾灸组疼痛缓解率为90.0%，高于西药组的73.3%（P＜0.05），同时联合艾灸治疗能够减少止痛药的用量。张立侠［32］纳入106 例癌性疼痛患者并随机分为观察组54 例、对照组52 例，各组均按疼痛程度予中、重度癌痛患者口服盐酸曲马多缓释片、盐酸羟考酮缓释片治疗，爆发痛患者予皮下注射吗啡治疗，观察组54例患者在此基础上予针灸联合耳穴疗法治疗，取穴根据患者癌症类型辨证选穴。结果观察组焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS）、疼痛数字评分法（NRS）评分均低于对照组（P＜0.05），说明针灸联合耳穴治疗可有效缓解患者的疼痛程度，改善焦虑、抑郁等不良情绪，促进身体机能恢复。自然杀伤（natrual killer，NK）细胞可识别并选择性杀死肿瘤细胞，通过分泌大量可溶性因子并下调抗原呈递细胞及适应性T 细胞反应从而促进免疫防御［33-34］，Johnston 等［35］提出“针灸免疫增强假说”，认为针灸可以促进NK 细胞激活细胞因子的诱导和分泌，从内源性增强抗癌免疫功能。蔡杨乾等［36］通过实验研究发现运用电针刺激双侧足三里和昆仑穴，可提高骨癌痛大鼠的痛阈，同时增强NK细胞杀伤活性，发挥提高免疫功能的潜在优势。

3 结 语

通过观察近几年来针灸治疗肿瘤化疗后不良反应疗效的研究结果，可以看出针灸疗法能不同程度地改善机体的化疗后症状，对机体的多个器官和系统功能产生影响，使机体保持在一个平衡状态，已成为肿瘤治疗领域中能够普遍接受且疗效显著的支持疗法。随着医疗技术的发展，人民群众对中医学的接受程度越来越高，中医辨证论治、因人而治的理念对肿瘤的个体差异体现出独特的优势。针灸作为中医的重要组成部分，在已经证实了安全性与有效性后，应进一步追求达到抑瘤、缩小瘤体的作用，发挥针灸预防肿瘤术后复发的潜力，挖掘针灸治疗增加肿瘤局部给药浓度的可行性。因此采用针灸疗法治疗肿瘤将为临床提供新的思路，值得进一步研究。

目前国内外对针灸调节肿瘤患者免疫功能的研究中多局限于某一水平或者某环节上，如T 淋巴细胞及其亚群、自然杀伤细胞等，若能够将几个反应细胞的免疫功能综合起来进行分析也许能提供新思路。针灸治疗肿瘤的机制研究不仅涉及免疫调节机制，也逐步涉及到细胞、分子、基因水平。目前的实验研究仍存在不足，如抑制树突状细胞的功能可抑制肿瘤细胞的生长，阻断抗程序性死亡配体1（PD-L1）成为肿瘤免疫治疗的重要手段［37］，但目前针灸干预的相关研究较少，今后的研究可以针灸抑制树突状细胞功能为切入点，结合现代医学，多学科、多角度、更深层次地探讨针灸调节肿瘤免疫功能的机制研究，加深对肿瘤多层次的理解，发挥针灸的特色与优势，为临床诊疗提供更优治疗方案。