纤维蛋白原水平与冠状动脉病变程度相关性探讨

花清梅

（厦门大学附属第一医院，福建 厦门 361003）

冠心病是动脉粥样硬化导致器官病变最常见的疾病，已成为威胁人类健康的主要疾病之一。《中国心血管病报告2018》显示，我国心血管病患病率及死亡率逐渐升高，估计心血管病现患人数2.9 亿，其中冠心病达1100 万[1]。冠心病主要由冠状动脉内皮功能紊乱、脂质沉积，导致血管壁增厚伴血栓形成，从而使管腔狭窄及血流受阻导致心肌缺血或坏死引发的心血管疾病。血浆纤维蛋白原（FIB）既是凝血因子又是炎症因子，多项研究发现FIB 在冠心病的发生及发展各阶段均发挥着重要作用。早在1954 年Losner S 等在急性心肌梗死患者中观察到FIB 水平升高，提示高FIB 水平和急性心肌梗死之间可能存在相关性[2]。Heinrich J 等研究显示，FIB 主要存在于进展的斑块及血栓中，在正常的动脉内膜上几乎测不到[3]。但FIB 对冠心病二级预防的影响仍普遍存在争议，本研究回顾性研究267 例疑诊冠心病患者血浆FIB 水平与冠心病及Gensini 评分的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2021 年3-9 月期间收入我院心内科疑诊为冠心病并接受冠脉造影检查的267 例患者作为研究对象进行回顾性研究。入选标准：（1）住院期间第一诊断均疑诊为冠心病；（2）住院期间均行冠脉造影检查；（3）资料完整。排除标准：排除感染、甲亢、恶性肿瘤、静脉血栓栓塞、免疫系统疾病、血液系统疾病、脑卒中、近6 个月内手术及创伤、中重度肝肾功能不全疾病等患者。其中冠脉造影后诊断为冠心病者为病例组155 例，冠脉造影后排除冠心病者为对照组112 例。

1.2 方 法

收集所有入选者的基础资料、实验室检查结果以及冠状动脉造影结果，并通过造影结果计算冠状动脉狭窄程度的评分。

1.2.1 基础资料 收集所有入选者的临床资料，包括性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史及饮酒史。高血压诊断根据《中国高血压防治指南2010》[4]，非同日3 次测量血压收缩压（SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压（DBP）＞90 mmHg；或有明确高血压病史，目前服药，血压低于140/90 mmHg 亦诊断为高血压。2 型糖尿病诊断采用美国糖尿病协会标准[5]，即空腹静脉血糖≥7.0 mmol/L 和（或）餐后2 h 静脉血糖≥11.1 mmol/L 或有明确2型糖尿病病史。吸烟[6]指每天吸烟至少1 支，持续1年以上。长期过量饮酒[4]指每天平均饮酒3 个标准杯（1 个标准杯相当于12 g 酒精，约360 g 啤酒，或100 g 葡萄酒，或30 g 白酒）。

1.2.2 实验室检查 研究对象均取入院空腹10 h后的清晨静脉血进行分析，应用标准的EDTA 抗凝管取血，采用凝固/光学法测定FIB 及D-二聚体，葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖，尿酸酶法测定血尿酸，电阻抗法测定血细胞计数，并计算中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）；分别用CHOD-PAP 法、GPO-PAP法、CAT 法及清除法测定总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），免疫比浊法测定载脂蛋白AI（ApoA-I）及载脂蛋白B（ApoB）。

1.2.3 冠状动脉造影及冠状动脉狭窄程度评分 研究对象的冠脉造影均由三甲医院两位心内科介入组医师共同参与完成，左冠状动脉投照4 个体位以上，右冠状动脉投照2 个体位以上，手术记录冠状动脉狭窄部位及程度。冠心病诊断标准[7]：冠状动脉造影显示至少一支主要冠状动脉内径狭窄≥50%，其中主要冠状动脉包括左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）及右冠状动脉（RCA）。冠状动脉病变血管支数为冠状动脉造影显示管腔直径狭窄≥50%的病变累及LAD、LCX 或RCA 的支数，如果累及LM 时判定为LAD 及LCX 两支的病变[8]。Gensini评分[9]：依据患者冠脉造影的狭窄部位及程度进行Gensini 评分，狭窄程度积分：1%-25% 1 分、26%-50% 2 分、51%-75% 4 分、76%-90% 8 分、91%-99% 16 分、100% 32 分；狭窄位置积分：LM 5.0，LAD 或LCX 近段2.5，LAD 中段1.5，LCX 中、远段或LAD 远段或RAC 近、中、远段1.0，第1、2 对角支或左室后支、后降支1.0，其余小分支0.5；每处病变积分为冠脉狭窄程度积分与狭窄位置积分的乘积，冠脉病变的Gensini 评分为各处病变积分的总和。

1.3 观察指标

分别将病例组及对照组的基础资料如性别、年龄、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史及饮酒史进行对比分析，比较两组之间的NLR、TC、TG、LDL-C 、HDL-C、ApoA-I、ApoB、尿酸、空腹血糖（FBG）、D-二聚体及FIB 水平的差异，并且分析以上观察指标与冠心病患病的关系；探讨FIB 水平与冠状动脉病变血管支数及冠脉狭窄Gensini 评分的相关性。

1.4 统计学分析

统计分析用SPSS 17.0 软件，符合正态分布的计量资料用均数±标准差表示，两组间比较采用t 检验；非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验；计数资料用n（%）表示，组间比较采用χ2检验。以是否合并冠心病为因变量，各检测指标为自变量进行二分类多因素logistic 回归分析，其中进入和剔除变量的概率标准分别为0.05和0.1。用方差分析来比较不同冠脉病变组间的血浆FIB 水平差异，应用偏相关分析来分析FIB 水平与Gensini 评分的关系。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 病例组与对照组的基础资料对比

与对照组比较，病例组的男性比例更高，年龄更大，高血压、糖尿病史及吸烟史比例均更高，NLR、TG、ApoB、尿酸、FBG、FIB 水平也高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），但HDL-C 及ApoA-I 水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组研究对象的饮酒史比例、TC、LDL-C、D-二聚体水平差异无统计学意义（P＞0.05），具体见表1。

表1 两组临床资料分析[n(%)/±s]

表1 两组临床资料分析[n(%)/±s]

注：*P＜0.05 为差异有统计学意义。

项目性别*t/Z/χ2 值P 值男女9.577 0.002年龄*（岁）高血压*糖尿病*吸烟*饮酒NLR *TC（mmol/L）TG*（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C*（mmol/L）ApoA-I*（g/L）ApoB*（g/L）尿酸*（μmol/L）FBG*（mmol/L）D-二聚体（mg/L）FIB*（g/L）对照组（n=112）62（55.36）50（44.64）56.68±10.26 38（33.93）14（12.50）29（25.89）15（13.39）2.14（1.70，3.00）4.62±1.13 1.21（0.81，1.90）2.72±0.93 1.20（0.96，1.45）1.36±0.26 0.84±0.26 345.88±97.82 5.02（4.48，5.91）0.23（0.16，0.39）2.83±0.65病例组（n=155）114（73.55）41（26.45）62.29±10.92 78（50.32）34（21.94）75（48.39）29（18.71）2.59（1.74，4.02）4.83±1.23 1.65（1.11，2.23）2.95±1.03 1.08（0.96，1.30）1.27±0.24 0.95±0.37 374.22±88.33 5.41（4.84±7.31）0.29（0.16，0.50）3.29±0.93-4.250 7.112 3.926 13.835 1.335-2.528-1.370-2.992-1.873-2.392 3.026-2.639-2.473-3.514-1.591-4.495＜0.001 0.008 0.048＜0.001 0.249 0.011 0.172 0.003 0.062 0.017 0.003 0.009 0.014＜0.001 0.112＜0.001

2.2 冠心病多因素Logistic 回归分析

以确诊是否冠心病作为因变量（赋值：0=否，1=是），以两组间单因素分析有统计学差异的指标如性别（赋值：0=男，女=1）、年龄、高血压史（赋值：0=无，1=有）、糖尿病史（赋值：0=无，1=有）、吸烟史（赋值：0=无，1=有）、NLR、TG、HDL-C、ApoA-I、ApoB、血尿酸、FBG 及FIB 作为自变量进行多因素Logistic 回归分析，其中男性、高龄、高血压、高空腹血糖、高ApoB、高FIB 均为冠心病的患病危险因素，具体见表2。

表2 多因素Logistic 回归分析不同变量与冠心病患病的关系

2.3 FIB 水平与冠状动脉病变血管支数的相关性分析

根据患者冠脉造影情况，将研究对象分为非冠心病组、单支冠脉病变组及多支冠脉病变组，其中多支冠脉病变组包含2 支冠脉病变及3 支冠脉病变，分析三组间血浆FIB 水平的差异，发现单支冠脉病变组及多支冠脉病变组FIB 水平较非冠脉组高，且多支冠脉病变组FIB 水平较单支冠脉病变组高，差异均有统计学意义（P<0.05），具体见表3。

表3 FIB 与冠脉病变数之间的关系

2.4 FIB 水平与冠脉狭窄Gensini 评分的相关性分析

FIB 水平与冠脉狭窄Gensini 评分之间呈显著相关性（r=0.304，P＜0.001），去除FIB 与冠脉狭窄Gensini 评分的混杂因素，如年龄、ApoB、ApoA-I、HDL-C、LDL-C 后进行偏相关分析，发现相关系数有所下降，但仍具有显著相关性（r=0.228，P＜0.001）。

3 讨 论

动脉粥样硬化是冠心病形成和发展的主要病理基础，炎症在动脉粥样硬化的发病机制中起着关键的作用。FIB 是动脉粥样硬化低度炎症状态的重要炎症标志物，伴随在动脉粥样硬化斑块的形成、破裂及血栓形成的各个阶段[10]。也有文献报道，FIB 能直接进入动脉粥样硬化斑块内刺激血管平滑肌的增生[11]。FIB 作为冠心病的危险因素在近年来逐渐受到关注，已有很多研究提出高水平的FIB 预示着急性心肌梗死以及其他冠脉事件的高风险。Foiles N[12]的研究结果显示，血浆FIB 水平升高与亚临床动脉粥样硬化相关，在调整混杂因素后仍存在相关性。本研究进一步分析FIB 水平与冠心病患病率以及冠脉狭窄Gensini 评分的关系。

本研究我们入选了267 位可疑冠心病患者作为研究对象，初步单因素分析发现病例组的男性比例更高，年龄更大，高血压、糖尿病史及吸烟史比例均更高，NLR、TG、ApoB、血尿酸、FBG、FIB 水平也明显高于对照组，HDL-C 及ApoA-I 水平明显低于对照组，进一步行多因素Logistic 回归分析，发现男性、高龄、高血压、高空腹血糖、高ApoB、高FIB 均为冠心病的患病的促进因素。早有研究证实冠心病发病率随着年龄的增加而显著增加，同时年龄与冠状动脉病变死亡率呈明显的正相关[13-14]。女性冠心病的发病年龄普遍晚于男性约10 年，高龄中的女性与男性患病率相近[15]。我国也有研究显示，冠心病患者男性＜65 岁所占比例高于女性患者[16]。本研究中患者基础年龄＜65 岁，病例组中男性比例较女性高，且年龄也较对照组高，与冠心病的流行病学特征比较一致。血脂代谢紊乱也是冠心病的危险因素之一，本研究发现高ApoB 为冠心病的促进因素。血清ApoB 主要由肝脏合成，分布于极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）及LDL、中间密度脂蛋白胆固醇（IDL）、小而密的低密度脂蛋白胆固醇中，且ApoB 可使上述胆固醇遗留在动脉血管壁上，因此，目前人们认为血清ApoB 水平与动脉粥样硬化（AS）有关。已有研究[17]表明，ApoB 对冠心病发病风险的预测价值优于LDLC，在冠心病的管理过程中我们在关注LDL-C 的同时更应关注ApoB 的变化。高血压、糖尿病、高龄、ApoB 作为冠心病的独立危险因素已被众多研究所证明，年龄为不可控因素，因此在管理冠心病时我们应加强血压、血糖、血脂的管理，以期更全面地控制冠心病的危险因素。多因素Logistic 回归分析发现高水平FIB 同样为冠心病的危险因素（P<0.01），进一步分析FIB 水平与冠脉病变支数的关系，发现冠脉病变组的FIB 水平高于非冠心病组，且冠脉病变支数多者的FIB 水平明显高于冠脉病变支数少的，这在一定程度上说明FIB 水平与冠脉病变程度呈正向关系。我们进一步将冠脉狭窄程度进行Gensini评分，分析FIB 水平与冠脉Gensini 评分的关系，发现两者成正相关（r=0.304，P＜0.001）；在控制可能的影响因素进行偏相关分析发现，上述关系仍然存在，但相关性相对减弱（r=0.228，P＜0.01）。以上两个研究结果均显示血浆FIB 水平与冠脉病变严重程度呈正相关，已有相关研究报导相同的结果[11]。但同时仍有部分学者对高水平FIB 为冠心病的独立危险因素持有怀疑态度，有研究显示FIB 只是冠状动脉粥样硬化的标志物而不是促进疾病进展的危险因素[18]。另外也有基因学研究支持该结论，FIB 的水平与基因多形态相关，但是FIB 基因的多形态与人群心肌梗死事件不具有相关性，这一研究结果在病理学上否定了FIB 是心肌梗死的危险因素[19]。由此可见，不管哪个角度来看，FIB 水平仍可作为冠心病的预测因子，高水平的FIB 可以反映冠脉病变的严重程度，且FIB 作为临床简单易行的监测指标可协助我们加强对冠心病的防范监管。

本研究的局限性：本研究为横断面、观察性及单中心的研究，且纳入的样本量较小，研究的因果关系有待扩大样本量，联合多中心的前瞻性研究进一步验证。