双碳青霉烯类药物治疗耐碳青霉烯肠杆菌感染的有效性系统评价和Meta分析

李锐 唐志勇 李胜前 刘福 杨明

摘要：目的 系統评价双碳青霉烯类药物治疗耐碳青霉烯肠杆菌感染（carbapenem-resistant enterobacter，CRE）细菌所致感染的有效性。方法 通过计算机检索中国知网、中国万方、Cochrane Library和PubMed等数据库中与双碳青霉烯类药物治疗CRE感染相关的临床研究，提取文献可用数据并对纳入的文献进行质量评估。应用软件STATA 12.0版本和RevMan 5.1版本对统计数据作Meta分析和系统评价。结果 总共包含5篇文献6个研究，共698名患者被纳入。分析结果表明，治疗CRE感染时，双碳青霉烯组（实验组）与其它治疗药物组（对照组）的微生物清除率存在显著性差异[57.81% vs 38.05%；OR=2.05，95% CI（1.05，3.99），P=0.04]，即实验组微生物清除率更高。然而，两组比较，临床治愈率[69.42% vs 65.17%；OR=1.43，95% CI（0.89，2.29），P=0.14]和死亡率[33.61% vs 35.82%；OR=0.72，95% CI（0.44，1.17），P=0.18]均无显著性差异。结论 双碳青霉烯类抗菌药物治疗CRE感染时，虽不能提高患者的临床治愈率以及降低死亡率，但能显著提高微生物清除率，因此，可作为治疗CRE感染时的重要可选方案之一。

关键词：双碳青霉烯；耐碳青霉烯肠杆菌；有效性；系统评价

中图分类号：R978.1  文献标志码：A

Efficacy of double-carbapenem regimen in the treatment of carbapenem-resistant enterobacter infection： A systematic review and meta-analysis

Li Rui1， Tang Zhi-yong2，3， Li Sheng-qian1， Liu Fu1， and Yang Ming1

（1 Department of Pharmacy， The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Nanchong 637000; 2 Department of Pharmacy， Nanchong Central Hospital， The Second Affiliated Clinical Medical College of North Sichuan Medical College， Nanchong 637000;

3 Nanchong Jialing District Peoples Hospital （Nanchong Central Hospital Jialing Branch）， Nanchong 637900）

Abstract Objective To systematically evaluate the effectiveness of double-carbapenem regimen in the treatment of carbapenem-resistant Enterobacter （CRE） infection. Methods Clinical studies of double-carbapenem regimen for the treatment of carbapenem-resistant Enterobacter infection published in China national knowledge Infrastructure， Wanfang data， Cochrane library， and PubMed databases were searched. The available data were extracted and the quality of the included literatures was assessed. Meta-analysis and systematic evaluation were performed by RevMan 5.1 and STATA 12.0 software. Results A total of six studies with 698 patients were included in five literatures. The results showed that there was a significant difference in bacterial clearance rate between the double-carbapenem group （the experimental group） and other therapeutic drugs group （the control group） [57.81% vs 38.05%; OR=2.05， 95%CI （1.05， 3.99）， P=0.04] in the treatment of CRE infection. The experimental group had a higher bacterial clearance rate. However， there was no significant difference in cure rate [69.42% vs 65.17%; OR=1.43， 95%CI （0.89， 2.29）， P=0.14] and mortality rate [33.61% vs 35.82%; OR=0.72， 95%CI （0.44， 1.17）， P=0.18] between the two groups. Conclusion In the treatment of CRE infection， double-carbapenems can not improve the cure rate and reduce the mortality rate of patients， but can significantly improve the bacterial clearance rate， and can be used as one of the important options in the treatment of CRE infection.

Key words Double-carbapenem; Carbapenem resistant Enterobacter; Effectiveness; Systematic review

细菌耐药问题日趋严重，对人类的健康造成了巨大的威胁。临床诊疗活动中，耐碳青霉烯肠杆菌（carbapenem-resistant enterobacter，CRE）的治疗一直是最棘手的问题之一，尤其是耐碳青霉烯克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC）引起的严重感染，治疗失败率和死亡率均较高[1]。虽然多项研究发现多药联合治疗可以提高抗菌效果，减少耐药，但临床上尚未确定CRE感染最佳的治疗方案[2-4]。在临床实践中也有采用延长碳青霉烯类药物输注时间或新型抗菌药物来对抗CRE感染[5-6]，但上述方法都处于治疗探索阶段。

双碳青霉烯类药物联用是治疗CRE感染的方案之一，例如厄他培南作为联合用药之一与其他碳青霉烯类的联合，该联合用药通过“牺牲”厄他培南，降低CRE对其他碳青霉烯类的水解[7]，从而使其更好地发挥强大的抗菌作用。另外，有临床研究指出，该治疗方案可以提高CRE感染临床治愈率，降低患者死亡率[8]。但是，此方案显著增加患者的医疗成本，且现有双碳青霉烯用于CRE感染相关的循证证据因纳入分析的文献数量较少[9]，使得该治疗方案有无获益仍不确切。基于上述观点，本文拟纳入更多的数据从循证医学的角度对双碳青霉烯类药物治疗CRE感染的有效性给予系统评价，为临床决策提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 文献筛选

1.1.1 纳入标准

①随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究或者临床对照性研究；②使用双碳青霉烯类药物联合治疗的研究；③致病菌为CRE；④结局指标：临床治愈率，死亡率，细菌清除率。

1.1.2 排除标准

①非RCT研究或临床对照性研究；②未提CRE感染的研究；③未使用双碳青霉烯类药物的研究；④数据无法提取的研究；⑤动物试验；⑥重复性研究。

1.1.3 筛选方法

由两名研究人员根据文献的纳入标准和排除标准，独立地完成文献筛选工作，并交叉核对相应的材料，若二者对文献纳入与否存在分歧，则与第三位评审人员协商解决分歧。

1.2 检索策略

计算机检索中国知网、中国万方、PubMed和Cochrane Library等数据库中与双碳青霉烯类药物治疗CRE感染有关的文献，检索时间为建库开始到2021年3月。检索的中英文关键词和主题词包括“双碳青霉烯”、“碳青霉烯耐药”、“产碳青霉烯酶”、“多重耐药”、“肠杆菌”、“double carbapenems”、“carbapenem combin*”、“carbapenem-resistan*”、“enterobacter”、“multidrug resistan*”，关键词或主题词使用布尔逻辑进行组合检索：中文检索式为：SU=（'碳青霉烯耐药' + '产碳青霉烯酶' + '多重耐药'） * '肠杆菌' * '双碳青霉烯'。英文检索式为：（carbapenem resistan* enterobacter OR carbapenemase producing enterobacter OR multidrug resistan* enterobacter[MeSH Terms]） AND （double carbapenems OR carbapenem combin*[MeSH Terms]）。英文单词后的*为截词符，表示对词干相同词尾不同的一组词同时进行检索。中文检索式中的*代表“且”的意思，即词或词组间代表并列关系。

1.3 数据提取

由两位研究者通过阅读全文独立完成数据提取，包括第一作者名称、发表年限、随访时间、平均年龄、用药方案、临床治愈率、死亡率以及细菌清除率。

1.4 质量评估

纳入文献的方法学质量运用改良的Jadad评分来进行评价，评分<3分，为低质量文献研究；评分在3～4分波动，为中等质量文献研究；评分>4分，则为高质量文献研究[10]。纳入研究的偏倚风险高低采用RevMan 5.1版本中的“偏倚风险表”来评估[11]。根据Beggs漏斗图的对称性评价发表偏倚，如果漏斗图不对称，可能存在发表偏倚，如果漏斗图对称，则不存在发表偏倚[12]。由于观察Beggs漏斗图对称性具有主观影响，本文还采用Eggers测试，用统计数据来证明偏倚是否存在（P<0.05存在偏倚，P>0.05不存在偏倚）[13]。若研究异质性较大，则对其进行敏感性分析[11]。偏倚风险分析采用STATA 12.0軟件（Stata Corp，美国），其他统计分析采用RevMan 5.1软件（Cochrane协作网，英国）。

1.5 数据统计分析

计量资料和计数资料分别采用均数差（Mean difference，MD）和集中优势比（Odds ratio，ORs）为效应指标，95%置信区间（Confidence intervals，CI）也应用于Meta分析，同时，统计I2值及Q值，异质性大小用I2值来评估[11]。若P>0.05，I2<50%，则研究间异质性较小，选用固定效应模型（Fixed-effects model，FEM）进行统计分析；若P<0.05，I2≥50%，则研究间异质性较大，选用随机效应模型（Random-effects model，REM）进行统计分析[11]。本文数据统计方法学部分主要参考李锐等已发表的文章[14]。

2 结果

2.1 检索结果及文献质量评估

通过对各数据库的全面检索，共检索到中、英文文献290篇，最终纳入5篇英文文献，共6个研究（其中1篇文献包含2个研究）[15-19]。文献筛选流程图，见图1。

文献质量评价结果表明，5篇文献均为中等质量，纳入文献的主要特点及质量评估，见表1；纳入文献患者总的基线水平见表2。

2.2 偏倚风险评估

偏倚风险评估结果表明，纳入的5篇文献（6个研究），偏倚风险均不明确，各文献的偏倚风险评估结果见图2。

2.3 Meta分析

2.3.1 有效性分析

（1） 临床治愈率  临床治愈率有5篇文献，共6个研究提到相关数据[15-19]。121名患者被纳入实验组（双碳青霉烯组），603名患者被纳入对照组（其它治疗药物），将其进行临床治愈率的统计分析。Meta分析结果提示，各个纳入文献之间无异质性存在（I2=0%，P=0.45），所以统计分析使用固定效应模型来进行，两组间的临床治愈率（69.42% vs 65.17%）不存在显著性差异（OR=1.43，95% CI（0.89， 2.29），P=0.14），见图3。

（2） 死亡率  死亡率有5篇文献，共6个研究提到相关数据[15-19]。119名患者被纳入实验组，603名患者被纳入对照组。Meta分析结果提示，各个纳入文献之间无异质性存在（I2=0%，P=0.68），所以统计分析使用固定效应模型来进行，实验组和对照组的死亡率（33.61% vs 35.82%）不存在显著性差异（OR=0.72，95%CI（0.44，1.17），P=0.18），见图4。

（3）细菌清除率  2篇文献提到细菌清除率相关数据[15，19]，64名患者被纳入实验组，113名患者被纳入对照组。Meta分析结果提示，各个纳入文献之间存在较小的异质性（I2=7%，P=0.30），所以统计分析仍使用固定效应模型来进行，两组的细菌清除率有显著性差异[OR=2.05，95% CI（1.05，3.99），P=0.04]，实验组高于对照组（57.81% vs 38.05%），见图5。

2.3.2 安全性分析

5篇文献中仅Veena[19]报道了药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生结果，其中双碳青霉烯组（实验组）报道了有一例患者用药后出现了癫痫发作，而其它治疗药物组（对照组）未见ADR发生，两组ADR发生率为5.56% vs 0%。

2.4 发表偏倚分析

本文选择数据样本量较大的临床治愈率和死亡率进行发表偏倚分析，用STATA 12.0软件绘制Beggs漏斗图，图中的各个圆圈代表每个研究，横坐标代表效应量对数标准误，纵坐标代表效应量对数值，两条斜线和水平线分别代表置信区间和合并效应量，结果如图6。观察每个漏斗图的对称性，两图中的各圆圈在Beggs漏斗图的左右及上下分布基本对称。

用STATA 12.0对以上两个结局指标作Eggers测试统计分析，数据结果显示，各指标的P值（0.51和0.67）均大于0.05，再次从数据上证明本文无发表偏倚存在，见表3。

2.5 敏感性亚组分析

Meta分析结果提示，临床治愈率、死亡率和细菌清除率3个指标的I2值分别为0、0和7%，均不存在明显异质性，但实验组某些纳入文献中实验组除了双碳青霉烯类药物还合并用了其它抗菌药，另外，随访时间跨度范围也较大。因此，通过对治疗方案（实验组合用其它抗菌药、实验组未合用其它抗菌药）及随访时间（≤15 d、＞15 d）进行敏感性亚组分析来验证结果的稳定性，Meta分析结果表明，治疗方案和随访时间的差异并不影响结局指标结果的稳定性，结果见表4。

3 讨论

本文通过Meta分析对双碳青霉烯类药物与其它药物治疗CRE感染的有效性进行了对比。意在从循证医学的角度，为临床上治疗严重细菌感染提供用药选择依据。

Meta分析结果显示，双碳青霉烯组与对照组治疗CRE感染时，其细菌清除率存在显著性差异，而临床治愈率和死亡率均无显著性差异，但是对照组的死亡率比双碳青霉烯组更高（57.81% vs 38.05%）。将双碳青霉烯和其它抗菌药物治疗CRE感染相比较时，患者的临床治愈率和死亡率未显示出明显优势，可能由于CRE感染的患者病情重，病程长，多种疾病因素并存，单一的抗感染治疗即使有效，但并不能改变患者的临床结局和预后，因此，其临床治愈率和死亡率和对照组并无显著差异。

与其他抗菌药物治疗方案相比，双碳青霉烯类药物治疗可能会提高患者的细菌清除率。究其原因，一方面，碳青霉烯类抗生素本身具有广谱、强效的抗菌活性，强效结合青霉素结合蛋白，有效的渗透到细菌外膜，进而发挥强大的抗菌作用[20]。另一方面，包含厄他培南在内的双碳青霉烯组合，已成为耐药肠杆菌的一个很有前途的治疗策略[21]，虽然这一組合的原理尚未被完全理解，但有假说认为厄他培南与碳青霉烯酶具有高亲和力，可以作为自杀抑制剂来维持第二种碳青霉烯的高杀菌浓度，从而获得微生物学上的成功[22]；另一种假说与厄他培南最初实现的细菌体积减少有关，这将增加第二种碳青霉烯的活性，以应对减少的细菌负荷[23]，无论哪种方法，一种碳青霉烯先于另一种碳青霉烯的使用，才能发生微生物效应。因此，双碳青霉烯类抗菌药物治疗CRE感染时，虽然不能提高患者的临床治愈率，降低患者的死亡率，但是，能显著增加患者的微生物清除率，显示出一定的治疗效果，所以该方案可作为CRE感染时的重要可选方案之一。

该Meta分析仍存在一定的局限性：①共纳入5篇文献研究，总样本量较少，高等水平的文献研究数量不足，假阳性或假阴性的统计结果不可避免；②检索到的5篇英文文献中，包含的人群均为欧美患者，所以分析结果可能受地区、种族及语言的影响而导致偏倚；③由于纳入的5篇文献很少提到安全性相关数据，所以本文无法对双碳青霉烯类药物治疗CRE感染时的安全性进行系统评价。

该Meta分析结果对临床用药具有一定的参考价值，且在现有双碳青霉烯用于CRE感染的循证证据的基础上[9]，纳入了更多、更新的研究及数据给予了较全面的系统评价，但是由于纳入文献研究方法学的局限性，本结论有待进一步的设计完善的大样本临床试验来验证，以期为临床治疗CRE感染提供更加有效的治疗措施。

参 考 文 献

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收稿日期：2021-12-06

基金項目：2018年四川省科技计划项目（No. 2018JY0415）；2020年南充市应用技术研究与开发专项项目（No. 20YFZJ0014）；北京康盟慈善基金会医学科研发展基金项目（No. B21010CS）

作者简介：李锐，女，生于1989年，硕士，主管药师，主要研究方向为临床药学，E-mail： 282379946@qq.com

通讯作者， E-mail： yangming1211@163.com