褪黑素在糖尿病及相关心血管疾病防治中的研究进展

马旭丹 张江南 余舒婷 戴盈

[摘要] 糖尿病（diabetes mellitus，DM）患者常合并高血压、血脂异常等心血管疾病的重要危险因素，增加其并发心血管疾病的风险。褪黑素是主要由松果体分泌的神经内分泌激素。研究表明，褪黑素通过多种受体和非受体介导途径发挥作用，可防治DM及相关心血管疾病的发生发展。本文就褪黑素主要作用机制的研究进展进行综述。

[关键词] 褪黑素；糖尿病；心血管疾病；高血压；血脂异常

[中图分类号] R587.1      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.032

1  引言

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是全球最常见的代谢性疾病之一，我国DM患病率呈逐年上升趋势。中华医学会糖尿病学分会开展的DM流行病学调查结果显示，我国18岁及以上人群中DM患病率为11.2%，且以2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）为主[1]。心血管疾病是DM患者的主要死亡原因之一；此外，DM患者常合并血脂紊乱、高血压等心血管疾病的重要危险因素，使其发生心血管疾病的风险较一般人群升高2～4倍[1]。因此，积极寻找DM及相关心血管疾病发生发展的防治措施至关重要。褪黑素（melatonin，MLT）作为一种重要的内分泌激素，在DM、肿瘤、心血管疾病、肾脏疾病等多种疾病的发生发展中起重要作用[2-5]。

2  MLT的生理作用

MLT属吲哚杂环类化合物，是一种主要由松果体通过激活下丘脑视交叉上核产生的神经内分泌激素，其分泌呈现明显的昼夜节律，并与光/暗周期的暗期同步，参与昼夜节律调节[2]。除松果体外，MLT还可在视网膜、胰腺、肾脏、心脏、肝脏、脂肪等多个组织器官中产生，且在松果体外组织器官分泌的MLT不受光暗调节[6]。研究证实，MLT及其代谢产物参与葡萄糖代谢、骨代谢、抗炎抗氧化、免疫调节和血管舒缩效应等多项生理活动，通过多种受体和非受体介导途径发挥上述作用[6-8]。MLT主要通过与质膜、细胞质中的MLT受体及孤核受体结合发挥作用，并具有抗氧化应激、抗炎作用。

2.1  褪黑素受体介导作用机制

MLT受体包括两种膜相关受体[MLT受体（melatonin receptor type，MT）1和MT2]、细胞质酶（MT3）及核受体，具有生理多效性，推测可能与其受体分布多样性有关[6，9]。目前已在中枢神经系统、胃肠道、肝脏、肺脏、肾脏、心脏、肾上腺、性腺、乳腺、血管、中性粒细胞、淋巴细胞及淋巴样组织、脂肪组织中发现MT的存在[9]。MLT是一种水脂两亲性分子，可穿过细胞膜抵达体内各个组织和细胞，发挥生物学效应及功能[6]。

MT1和MT2属G蛋白偶联受体，MLT与MT1/MT2结合后，通过抑制腺苷酸环化酶/环磷酸腺苷/蛋白激酶A/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白途径，或激活鸟苷酸环化酶/环磷酸鸟苷/蛋白激酶G途径及磷脂酶C途径，广泛参与生理活动，调节昼夜节律和睡眠、血管收缩反应及葡萄糖和脂质代谢[6，9]。MT3是一种细胞质醌还原酶，与低亲和力MLT结合，抑制醌和酮的电子转移反应，防止氧化应激[9]。研究表明，MLT结合MT3可防止脑细胞神经变性[3]。MLT核受体属维甲酸相关孤儿核受体（retinoid- related orphan receptor，ROR）家族，ROR作为一种配体依赖的转录因子，通过与靶基因中存在的ROR响应元件结合，调节靶基因的转录；关于MLT核受体的研究尚存争议，目前认为其主要包括RORα（RORA、NR1F1和RZRα）、RORβ（RORB、NR1F2和RZRβ）和RORγ（RORC和NR1F3）[10]。多项研究表明，MLT调节ROR转录活性，促进ROR靶基因转录，参与免疫调节和抗肿瘤等生理病理过程[11-13]。另有研究发现，在心肌细胞中存在独特的RORα受体，参与糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）的发生[14]。

2.2  MLT的抗氧化应激和抗炎作用

2.2.1  抗氧化应激作用  MLT是一种非常有效的活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）清除剂[15]。MLT与MT3结合，通过抑制醌类电子转移反应，防止氧化应激的发生。除此之外，MLT及其代谢产物还可直接清除自由基。MLT的直接作用取决于其芳香吲哚环与ROS或RNS发生反应的缓冲能力。MLT代谢产物通过级联反应发挥抗氧化功能，从而产生放大效应。例如，MLT介导的过氧化氢和单重态氧的中和作用的代谢产物N1-乙酰基-N2-甲酰基-5-甲氧基犬尿氨酸（N1-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramine，AFMK）可防止DNA和蛋白质损伤及脂质过氧化，减少过氧化氢暴露细胞的死亡；MLT的另一种代谢产物N1-乙酰基-5-甲氧基犬尿氨酸（N1-acetyl- 5-methoxykynuramine，AMK）由AFMK吡咯環裂解形成，可抑制一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）活性。AFMK和AMK代表清除活性，推测其可作为体内暴露ROS的有效生物标志物[6]。此外，MLT可通过MT1/MT2影响抗氧化酶和促氧化酶的转录活性，上调抗氧化酶表达（如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶），下调促氧化酶表达，减少毒性细胞因子合成，起到抗氧化应激的作用[16]。MLT的抗氧化作用及对线粒体的保护作用已在动物研究和临床试验中得到证实。Raygan等[17]研究表明，DM合并冠心病患者在长期补充MLT的情况下，MLT对丙二醛、谷胱甘肽、羰基蛋白、一氧化氮和超敏C反应蛋白水平均存在有益影响。

2.2.2  抗炎作用  研究证实，MLT是一种抗炎分子，可用于炎症性疾病的预防和辅助治疗[18]。核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是一种可激活促炎细胞因子表达的转录因子，在炎症反应中起重要作用。MLT通过激活MT1/MT2，抑制Toll样受体4/髓样分化因子88/NF-κB信号通路，减少促炎细胞因子表达，发挥抗炎作用[19]。另外，MLT的抗炎作用也可通过沉默信息调节因子1（silence infor-mation regulator 1，SIRT1）介导，SIRT1与各种细胞生理病理过程的调控有关，包括应激反应、衰老及新陈代谢[20]。Zheng等[21]研究发现，MLT通过SIRT1依赖性途径，抑制核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）炎症小体的激活，改善帕金森病模型中的神经炎症。

3  MLT防治糖尿病及相关心血管疾病

除DM本身外，DM并发心血管疾病的危险因素还包括高血压、高血脂、吸烟及遗传因素等，对多重危险因素的综合干预可显著降低DM患者相关心血管疾病的发生和死亡风险。MLT通过受体介导途径和抗炎、抗氧化作用，调节患者的血糖、血压及血脂水平，减少心血管并发症的发生发展。

3.1  MLT和DM

DM是一组复杂的代谢性疾病，以高血糖、胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗和炎症状态增强为特征，这些特征会增加DM患者患心血管疾病的风险[22]。

一项为期12年的前瞻性研究证实，夜间MLT水平下降与T2DM的高风险独立相关[23]；近期的一项Meta分析结果显示，与安慰剂相比，补充MLT有助于降低T2DM患者的空腹血糖、糖化血红蛋白水平及改善胰岛素抵抗[24]。研究发现，MLT可通过MT1和MT2调节磷脂酰肌醇-3-激酶信号传导通路，抑制肝脏糖异生，刺激骨骼肌细胞和脂肪细胞摄取和利用葡萄糖[25]。Sutradhar等[26]研究发现，应用MLT和胰岛素联合治疗DM小鼠，可显著减轻DM小鼠因脂多糖引起的高氧化负荷和炎症负荷，维持血糖稳态，缓解DM慢性并发症的发生发展。MLT可通过肠道微生物色氨酸代谢，介导T2DM患者的肠道菌群免疫轴，调节其血糖稳态[27]。研究显示，MLT对胰岛β细胞具有保护作用。Lee等[28]发现，MLT可改善葡萄糖酸毒性和脂毒性诱导的胰岛β细胞凋亡。另外，MLT通过抑制NF-κB相关信号通路，减轻炎症反应。Farid等[5]研究发现，MLT可通过降低DM大鼠中NF-κB的表达，促进胰岛β细胞再生。

3.2  MLT和高血压

DM通常与高血压并存，我国约60%的T2DM患者伴有高血压。DM合并高血压使大血管与微血管并发症的发生和进展风险显著增加，控制血压可显著降低DM并发症和心血管事件发生的风险[1]。

在动物研究中，MLT显示出有效且安全的抗高血压作用。Simko等[29]研究显示，连续4周给予MLT可降低NOS抑制劑诱导的高血压雄性Wistar大鼠的收缩压。Bazyar等[30]研究显示，补充MLT可有效控制T2DM患者的血压水平。MLT参与昼夜调节，可适应机体本身血压的昼夜节律，维持适当的夜间血压水平，减少心血管并发症的发生[3]。另外，MLT能有效清除ROS，刺激抗氧化酶表达，保护脂质、蛋白质和DNA免受氧化损伤，并通过调节一氧化氮、血管紧张素Ⅱ和内皮素达到抗高血压作用[2-3，31]。研究发现，MLT可通过DNA甲基化、组蛋白修饰和微RNA（microRNA，miRNA）等表观遗传过程，参与表观遗传调控，预防高血压的发生[3，31]。

3.3  MLT和血脂紊乱

T2DM患者的血脂异常主要表现为血三酰甘油（triacylglycerol，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、游离脂肪酸水平升高，高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平降低。血脂异常是引起DM血管病变的重要危险因素。TC和LDL-C水平下降可显著降低DM患者大血管病变和死亡风险[1]。

动物研究表明MLT可改善血脂异常。Farias等[32]研究发现，MLT可通过抗氧化和抗炎作用，有效逆转肥胖小鼠TC、TG和LDL-C表达的增加。Santos-Ledo等[33]研究表明，MLT可通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白激活脂肪自噬，改善由果糖喂养引起的代谢综合征仓鼠模型中的氧化稳态，改善果糖引起的体质量变化和血脂异常。Ou等[34]研究推测MLT可通过参与抑制脂肪生成途径，降低血脂异常仓鼠模型肝脏和血浆中的TC、TG和LDL-C水平。MLT还可通过调节肠道微生物菌群，抑制胃肠道对脂质的吸收，增强脂质外排，改善血脂异常和肥胖症[35]。

3.4  MLT和糖尿病心血管疾病

DCM是一种独立于冠状动脉疾病和高血压的DM并发症。DCM可引起心脏收缩和舒张功能障碍及各种代谢紊乱，增加心力衰竭发生风险，严重危及患者的生命[14，36]。近期研究发现，MLT在DCM中发挥有益作用。Che等[37]研究发现，MLT抑制转化生长因子-β/Smad信号通路及NLRP3炎症小体的激活，减轻DM小鼠的心脏纤维化；Yu等[38]发现在高脂饮食–链霉菌素诱导的DM大鼠模型中，给予大鼠MLT治疗16周后，可重新激活SIRT6等信号通路，促进线粒体生物生成和吞噬，改善心肌重构，抑制DCM进展。非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）在DCM导致心力衰竭的病理生理过程中也起着至关重要的作用。Tang等[36]研究发现，MLT可通过调节DCM中的lncRNA H19/miR-29c/促分裂原活化的蛋白激酶轴，缓解高血糖诱导的心肌细胞凋亡，延缓疾病进展。

DM是冠狀动脉粥样硬化性心脏病的独立危险因素。DM患者心肌梗死后28d的病死率是非DM患者的2倍。Lu等[39]研究显示，MLT治疗可减轻心肌梗死后DM小鼠的心功能不全和心肌纤维化，研究表明MLT通过降低Jun激酶磷酸化和p53水平，有效抵消高葡萄糖/高脂肪缺氧诱导的心肌细胞凋亡和收缩功能障碍。焦阳等[40]研究证实MLT可通过增强线粒体自噬，减轻DM小鼠心肌梗死后心肌细胞的损伤，改善心脏功能。这为管理DM心肌梗死引起的心脏损伤提供新的治疗思路。

4  总结与展望

随着生活质量的提高，DM患病率快速增长。DM患者因长期代谢紊乱，引起多系统损害，导致眼、肾脏、神经系统、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退甚至衰竭，其中DM相关心血管疾病是DM患者的主要死亡原因。寻找DM相关心血管疾病的新型治疗手段至关重要。MLT是一种多效、多靶点分子，既可协助其他降糖药物控制血糖水平，也可通过MLT受体介导途径、抗炎抗氧化及降压作用，改善患者心血管疾病的发生发展，将来可作为改善DM患者预后的选择之一。但关于MLT治疗DM相关心血管疾病的临床试验还较少，仍需大规模动物试验和临床研究以评估MLT对DM及相关心血管疾病的疗效和不良反应。

[参考文献][1] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中华糖尿病杂志， 2021， 13（4）： 315–409.

[8] MARKUS R P， SOUSA K S， DA SILVEIRA CRUZ- MACHADO S， et al. Possible role of pineal and extra- pineal melatonin in surveillance， immunity， and first-line defense[J]. Int J Mol Sci， 2021， 22（22）： 12143.

[15] ZHAO D， YU Y， SHEN Y， et al. Melatonin synthesis and function： Evolutionary history in animals and plants[J]. Front Endocrinol （Lausanne）， 2019， 10： 249.

[22] Anon. Addendum. 2. Classification and diagnosis of diabetes： Standards of medical care in diabetes-2021[J]. Diabetes Care， 2021， 44（Suppl. 1）： S15–S33.