颅内动脉粥样硬化狭窄支架植入术后再狭窄的研究进展

吴惜东 刘子晟 孙军

[摘要] 颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是最常见的脑卒中病因之一，也是脑卒中复发的危险因素之一。尽管临床上给予患者积极的药物治疗并进行危险因素标准化管理，但脑卒中的复发率仍较高。目前，血管成形术和支架植入术是临床上使用较多的ICAS治疗方法，但随着血管内治疗量的增加，支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）等ICAS患者支架植入术后的主要并发症受到更多关注，ISR可影响支架的远期治疗效果。本文在国内外最新研究的基础上，对ISR的发生机制、发生发展过程中的危险因素及其治疗方法进行综述，为ICAS的治疗方式选择及预防和治疗ISR提供参考。

[關键词] 颅内动脉粥样硬化性狭窄；支架内再狭窄；危险因素

[中图分类号] R743      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.033

颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是缺血性脑卒中的常见原因。作为ICAS常用治疗方法之一，支架植入术可避免血管狭窄导致脑组织处于低灌注状态，防止不稳定斑块纤维帽破裂、斑块内出血、血栓形成等情况发生，防止狭窄部位形成的血栓脱落、减少远端血栓栓塞事件发生，避免狭窄斑块直接阻塞穿支血管[1-2]。在早期的SAMMPRIS研究结果中，支架植入术的治疗效果并未显著优于积极的药物治疗[3]。但之后的Wingspan支架植入围手术期安全性及术后随访研究指出，支架植入后患者的并发症发生率及病死率较高。原因在于SAMMPRIS研究在实验设计、技术操作、结果分析等方面存在明显不足，只有8.2%的患者达到支架植入术的手术指征[3-5]。该研究在一定程度上表明支架植入术的安全性及有效性，但支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）等并发症的出现使其面临新一轮的挑战。支架的植入过程可造成血管损伤、内膜细胞增殖，导致ISR的出现。ISR患者缺血事件的发生率大大增加，严重影响其生活质量，是目前急需解决的临床难题。

1  支架内再狭窄

1.1  ISR的概念

ISR是指与血管病变前相比，支架附近（支架内或紧邻其5mm内）血管病变狭窄度>50%，或与术后血管相比，6个月～1年内的绝对管腔损失>20%。在影像学中，管腔的狭窄程度可分为轻度狭窄（<50%）、中度狭窄（50%～69%）及重度狭窄（70%～99%）[6]。

1.2  ISR的发生率

既往研究显示，ISR多发生在患者术后6个月～1年内，其发生率为5%～30%。SAMMPRIS研究中患者的ISR发生率为4.5%；WOVEN研究中Wingspan支架植入术后，患者1、2、3年的ISR发生率分别为9.6%、11.3%和14.0%[3，5]。针对专用于颅内动脉狭窄的国产Apollo支架的相关研究显示，使用Apollo支架患者1年后的ISR发生率为25.2%，Wingspan支架的ISR发生率为25.5%[7-8]。最新的一项纳入5043例ICAS患者、5168个病灶的影像随访荟萃分析结果显示，在平均17.8个月的影像随访期间，ICAS患者的ISR发生率为14.8%[9]。综上，ISR发生率较高，降低ISR发生率是当前亟需解决的问题。

2  支架内再狭窄的发生机制

2.1  短期ISR的发生机制

在支架植入病变血管数小时内，支架扩张血管壁引起局部血管过度拉伸，被拉伸的血管因内皮受损而引起血管壁收缩，形成血管弹性回缩，此过程可导致约30%的血管狭窄。无论患者是否患有蛛网膜下腔出血，支架植入引起的机械性刺激可使颅内外动脉发生血管痉挛，这是围手术期发生ISR的主要原因。脑动脉造影术、球囊扩张和支架植入术等均会造成血管壁损伤，导致血管痉挛。支架植入引起的血管痉挛属急性反应，一般数分钟内即发生，可持续数日。现已证实，支架回收装置亦可导致血管损伤，引起血管痉挛；尸检研究发现，病变血管中的纤维蛋白血栓含有大量中性粒细胞；进一步实验证明中性粒细胞侵入血管内弹力层的病理炎症反应可导致病损的发生[10]。支架植入后对动脉壁造成的机械性损伤可能会通过不同机制诱发血管痉挛，具体机制仍需进一步研究探索。

2.2  远期ISR的发生机制

支架植入2～3周后，患者将经历新生血管内膜覆盖和内皮化进程。新生血管内膜增生是指在血管内皮化完成前，血管平滑肌细胞（vessel smooth muscle cell，VSMC）迁移和增殖，导致动脉壁增厚，主要集中在中膜或内膜。在内皮化过程中，内皮细胞逐渐爬行并覆盖在金属支柱上，抑制血小板和白细胞的激活，使VSMC处于非增殖状态。血管内皮细胞分泌一氧化氮和前列腺素等活性物质，调节血管的收缩和扩张，维持凝血和纤溶系统平衡，控制细胞增殖和炎症反应。支架植入6个月后，上述过程逐渐稳定，ISR的发生也进入平缓阶段。如植入的支架金属覆盖率低，对血管壁的损害较小，新生内膜增殖轻微，内皮化迅速且正常，ISR的发生风险较低；反之，如植入支架的金属覆盖率较高，导致动脉壁严重损伤，则可能发生新生内膜过度增生或ISR。血管成形术后ISR产生的主要原因是VSMC的迁移和增殖及细胞外基质的过度生成。VSMC的过度增殖和迁移使动脉壁增厚，动脉管腔缩小[11]。

2.3  信号通路作用机制

微RNA（micro RNA，miRNA）在调节新生内膜增生或再狭窄的病理生理过程中发挥关键作用，具有作为生物标志物和治疗靶点的潜力[12]。血管对损伤的反应由miRNA调节，它可在血管壁内的内皮细胞和VSMC之间及与其他细胞群体（如单核细胞、血管周细胞、血小板）之间进行细胞间通讯。如miR-21在动脉粥样硬化病变或血管损伤后高度表达，促进VSMC在体外和体内的生长[13]。以上研究在分子水平揭示ISR的发生机制，可为ISR的预防和治疗提供理论基础。

3  支架内再狭窄的危险因素识别及早期预防

既往研究证实，ISR的危险因素包括患者的年齡、糖尿病、治疗前血管狭窄程度、血管狭窄部位、Mori分级、血管病变长度、血管直径/支架直径比值、快速球囊扩张及是否支架后球囊再次扩张等[4-5，9，14]。

3.1  支架因素

研究认为不同的病变血管对不同材料的反应不同：①动脉通路短而直的Mori A病变以球囊支架为首选，无需交换动作，可在更短时间内完成手术；②动脉通路迂回曲折的Mori B病变、有成角的Mori C病变、近端和远端节段直径明显不匹配的病变血管，首选Gateway球囊联合Wingspan支架系统，灵活性更好；③穿支血管附近的病变、动脉走行曲折的Mori A病变、靶血管内径<2.5mm的病变，血管成形术较支架植入术更简单、安全[15]。临床治疗中，应根据患者的病变位置及狭窄程度，选择合适的支架进行个体化治疗。植入金属支架后，内膜增生是必然发生的病理反应，可采取措施降低内膜增生造成的再狭窄风险，如利用聚合物改造支架金属表面，利用多面体低聚倍半硅氧烷和聚碳酸酯–尿素氨基甲酸酯在支架表面形成纳米复合物，使其具有抗血栓、不可生物降解和抑制内膜增生等特点。研究发现，一种新型的双重载药支架可加速血管内皮化，降低再狭窄的发生风险[16]；而生物可吸收支架可作为长期服用阿司匹林患者的首选[17]。

3.2  血液生物标志物

稍早的研究证实C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值及平均血小板体积等生物标志物与动脉粥样硬化进展有关，但近期的一项研究否认上述生物标志物与ISR存在关联[18]。炎症反应在动脉粥样硬化的所有阶段发挥核心作用，随着患者的年龄增加及并发症出现，CRP和NLR等指标也随之升高，因此不能证实其与ISR的发生之间有统计学意义[18]。但亦有研究结果表明，与非ISR患者相比，术后1年ISR患者的血清和肽素水平升高、1-磷酸鞘氨醇水平降低，推测血清1-磷酸鞘氨醇对症状性ICAS支架有保护作用，较低的1-磷酸鞘氨醇水平更容易导致ISR的发生[19]。

3.3  ICAS斑块性质

最近关于狭窄斑块病理的研究显示，颅内动脉粥样硬化斑块按照性质进行分析，包括斑块出血、新生血管系统、腔内血栓、巨噬细胞浸润及动脉钙化，大脑中动脉、椎动脉和基底动脉的斑块特征并不相同[20]。另有研究表明，斑块钙化是颅内ISR的独立危险因素，提示根据不同血管的不同斑块特征，可在一定程度上预测ISR的发生率，但目前相应的研究仍较少[21]。

4  支架内再狭窄的治疗

单纯球囊血管成形术和血管内支架植入术是目前报道较多的用于治疗ISR的介入治疗方法，但两种方法的再狭窄率均较高。

4.1  药物涂层球囊及药物洗脱支架

研究证明，药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）血管成形术是预防和治疗冠状动脉和外周动脉ISR的有效方法。DCB主要采用紫杉醇涂层，可有效抑制内膜增生，降低再狭窄发生风险。一项对80例ICAS患者进行血管造影随访的调查研究中，13.8%的患者发生中重度再狭窄（≥50%），并再次接受Gateway药物球囊治疗，之后未再出现短暂性脑缺血发作或脑梗死，预后良好[22]。药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）是一种载有紫杉醇/雷帕霉素的球囊扩张支架系统，药物可通过球囊缓慢释放至血管壁，有效抑制血管壁内皮细胞和平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制新生内膜增生，降低ISR的发生率。DES已广泛应用于冠状动脉狭窄治疗，但在颅内动脉ISR患者中安全性和有效性仍需进一步评估[23]。Kang等[24]进行两种治疗方式的对比研究，共纳入32例ISR患者，其中使用单纯DCB扩张术22例、DES植入术8例、手术失败2例，术后ISR发生率高达42.1%。在之后的疗效研究中再狭窄发生率并未降低，远期的治疗安全性还有待进一步验证[25-26]。

4.2  开放手术治疗

开放手术可用于治疗颅内血管狭窄。颅外–颅内动脉搭桥术（extracranial-intracranial bypass，EC-IC- bypass）仍是颅内血管闭塞疾病除血管内治疗以外的常规治疗方法；但自颈动脉闭塞手术研究（carotid occlusion surgery study，COSS）之后，EC-IC-bypass的适应证范围变窄[27]。EC-IC-bypass可治疗伴有血流动力学障碍的症状性完全性颅内闭塞，可改善患者的颅内血流动力学状态，但有较高的术后卒中复发率[28]。通过对COSS的亚组分析，仍在寻找更适合EC-IC-bypass的患者亚群，如反向罗宾汉综合征的ICAS患者可能会受益于EC-IC-bypass治疗[29]。

4.3  基因編辑治疗技术

基因编辑技术被用于揭示在疾病病理生理和生物学机制中的特定作用，并作为疾病预防和治疗的工具。在心血管领域，基因编辑工具已被应用于研究心血管疾病特别是动脉粥样硬化机制的基础研究[30]。动脉粥样硬化的发病机制复杂，涉及基因突变、生活习惯、环境等多种因素。目前针对动脉粥样硬化的基因治疗设计主要针对其危险因素（如高脂血症、高血压、糖尿病）。如针对动脉粥样硬化的早期发生和发展过程中的前蛋白转换酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/ Kexin type 9，PCSK9），通过功能缺失、治疗性PCSK9蛋白抗体扰乱PCSK9的活性，可显著降低循环中的低密度脂蛋白水平，降低动脉粥样硬化的风险[31-32]。

4.4  其他治疗方法

既往研究已证明外源性组织激肽释放酶（tissue kallikrein，TK）在缺血性卒中急性期的疗效，其具有抑制炎症和抑制VSMC增殖的功能[33-36]。最新研究表明，TK是治疗ISR的有效方法，其可抗炎、抗增殖、调节血管和平滑肌收缩，对ISR起重要作用。内源性TK不足抑制炎症和内膜增生的能力较弱，患者发生ISR的风险更高。因此，手术前内源性TK水平较高的患者发生ISR的风险较低。一种可能的解释是，支架置入过程触发炎症反应，而TK可减弱这种炎症反应。一旦炎症被抑制，内源性TK浓度可恢复正常。因此，支架植入后持续高水平的内源性TK可能是ISR发生的一个迹象[37]。也有研究通过使用大隐静脉作为移植物进行颈动脉旁路术治疗症状性颈动脉ISR，其颅神经损伤的风险尚可接受[38]。但受入组病例的选择、样本量及随访时间等限制，ISR治疗方式的安全性、可行性及有效率仍需进一步考证。

5  结论

综上所述，ICAS患者经介入治疗后，其ISR发生率较高，影响患者的术后生活质量和身体健康。ISR的发生发展与多种因素有关，未来研究重点在于有效维持功能性内皮细胞及有利的血管内环境，从而减少支架内血栓和ISR的发生。ISR发生后，无症状再狭窄或低狭窄率患者是否需要再次治疗、如何保持ISR术后的血管有效管腔、支架材料的更新等，是临床研究中亟需进一步探索研究的方向。

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