超声在急性缺血性脑卒中诊疗中的研究进展

张梦婷 赵云 周军

[摘要] 超声作为诊断急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）的重要手段，在AIS診疗中发挥重要作用。超声可评估脑血管的血流动力学，对AIS进行诊断并评价其预后；超声联合靶向微泡及其包载递送的溶栓药物还能起到溶栓效果。本文对超声在AIS诊断和治疗方面的应用进行综述，为临床应用提供参考。

[关键词] 超声；靶向微泡；急性缺血性脑卒中；溶栓

[中图分类号] R445.1；R743.3      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.13.030

脑卒中是全球关注的健康问题之一，是全球导致死亡的第二大因素，患者常因治疗不及时或治疗效果欠佳而造成永久性残疾[1-2]。脑卒中包括出血性脑卒中和缺血性脑卒中，对缺血性脑卒中的诊断是先对患者进行病史采集和体格检查，再通过脑影像学检查排除颅内出血的情况[3-4]。超声作为一种非侵入性的诊断方式，可快速评估脑血管的血流动力学情况，对缺血性脑卒中做出诊断。本文对超声在急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）诊断和治疗方面的应用进行综述。

1  AIS的临床治疗及分类

急性再灌注是临床上治疗AIS最有效的方法，其中静脉注射组织型纤溶酶原激活物（tissue-type plasminogen activator，t-PA）是AIS的再灌注方法之一，但因溶栓时间窗有限，导致其对AIS的治疗率较低[5]。目前，溶栓治疗存在溶栓缓慢、溶栓不完全、频繁发生出血并发症及产生神经毒性等不足[6]。AIS的危险因素包括吸烟、高血压、高胆固醇血症、糖尿病、心房颤动等，颈动脉狭窄史或心房颤动史也可能提示病因[4-7]。根据AIS常见发病原因，可将其分为大动脉粥样硬化性脑卒中（如颈动脉狭窄）、心源性脑栓塞（如心房颤动）、小动脉闭塞性脑卒中或腔隙性脑梗死、其他原因所致缺血性脑卒中（如血管炎）、不明原因所致缺血性卒中[8-9]。

2  超声诊断与评价AIS的价值

2.1  颈动脉超声

颈动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的独立危险因素[10-11]。通过颈动脉超声，可对颈动脉分叉区域的超声图像进行分析，内膜增厚、动脉粥样硬化斑块和近端剥离等问题较易发现，颅外狭窄诊断准确率可达90%[12]。颈动脉粥样硬化导致易损斑块形成，而斑块内新生血管是维持局部炎症的重要机制，斑块内炎症又导致新生血管形成，形成恶性循环[13]。颈动脉斑块的超声造影可正确识别斑块内新生血管形成的原因，有助于临床鉴别诊断。

2.2  经颅多普勒超声

经颅多普勒超声（transcranial Doppler，TCD）是一种无创、快速、可重复、低成本的检查方法，可实时评估脑大动脉血流情况。TCD不仅可检出大脑大动脉狭窄、闭塞，还可检出其自发或由溶栓治疗引起的再通[14]。TCD测量时依赖脑血流速度波形，描述流经颅内大动脉的血流，可推断其闭塞、狭窄等血管病理特征[15]。TCD还可评估各种血流动力学的调整和侧支循环，检测狭窄远端动脉微栓塞信号，有助于进一步进行风险分层。TCD不仅可实时获取溶栓过程中或溶栓后不久动脉闭塞和再通的存在及位置信息，还能在t-PA运输时以最小的延迟执行[16]。

为细化和标准化TCD检查所显示的血管病理，2000年Demchuk等[15]提出快速检查方案，以区分正常、狭窄或异常的TCD波形，并通过脑血管造影予以验证；根据单个波形的具体特征，将异常/病理信号分为衰减信号、钝化信号、极小信号和缺失信号；Demchuk等将上述方案纳入脑缺血溶栓血流分级，用于AIS的评估，血流等级分为6级：0级为无血流，1级为微量血流，2级为钝型血流，3级为减慢血流，4级为狭窄血流，5级为正常血流[15]。

2.3  经颅彩色多普勒超声

经颅彩色多普勒超声（transcranial color-coded Doppler，TCCD）是一种可提供脑实质结构二维成像及颅内血管多普勒检查的超声技术。与TCD相比，TCCD可找到与关键解剖血管标志相关的颅内血管，正确识别相关血管系统[17]。通过前囟矢状面和冠状面可看到大脑前动脉、基底动脉和双侧颈内动脉；将探头放在耳前颞窗处，位于颧弓上方和前方到耳朵的耳屏处可看到大脑中动脉[18-19]。无论是自发溶解还是溶栓治疗，TCCD可监测闭塞动脉的再通。

3  超声联合靶向微泡应用于AIS治疗

3.1  超声联合靶向微泡增强溶栓作用

?血–脑脊液屏障可阻止某些物质从血液进入脑组织。高强度和低强度聚焦超声波技术已被用于暂时打开血–脑脊液屏障，促进药物的运输[20]。在超声波作用下，血–脑脊液屏障可短暂开放，不仅可增加药物在局部病灶的浓度，还可降低药物的最小使用剂量，减少药物不良反应。超声作用下血–脑脊液屏障的开放是瞬时的、非侵入性的[21]。

靶向微泡携带t-PA可减少t-PA的用量、减少药物对其他组织的不良反应、提高病灶药物浓度，增强溶栓作用。除此之外，靶向微泡自身在超声下也可增强溶栓作用，但确切机制尚不完全清楚，可能是超声微流体效应、机械振动、热效应、空化效应与超声效应的结合，可有效改善患处血液循环，增强静脉溶栓效果[22]。空化效应即超声辐照下液体中微气泡（空化核）的压缩和膨胀。在低声压下，微泡频率与超声频率相近时，微泡的压缩和膨胀是对称的，微泡的直径保持相对恒定，微泡只发生振荡而不破裂，称为稳定空化；在高声压下，微泡的压缩和膨胀是不对称的，发生破裂，产生惯性空化[23-24]。在稳定的空化过程中，这些温和振荡的微泡可引起周围液体的微流，微流促进纤溶药物和纤维蛋白之间的接触，从而更好地接近酶的位点，促进血栓表面侵蚀；当纤维蛋白嵌入到纤维蛋白网络中时，会对纤维蛋白造成直接损伤[25]。对血栓表面的侵蚀及纤维蛋白链的分离作用可增强溶栓药物t-PA渗透血栓的能力，增加溶栓药物t-PA纤溶酶原结合位点的可用性。综上，超声联合靶向微泡可增加t-PA循环和t-PA进入血栓的摄取，增强纤溶活性，达到增强溶栓的目的。

3.2  靶向微泡联合药物溶栓

发生脑卒中后应尽快静脉注射t-PA溶栓治疗[26]。尿激酶是一种纤溶酶原激活剂，因其疗效好、价格便宜，已成为临床最常用的溶栓药物。尿激酶在体内的半衰期较短，需维持其在血液中的浓度，以达到足够的溶栓作用，但易引发出血并发症，接受上述治疗的AIS患者比例较低[27]。单纯溶栓治疗受溶栓时机、闭塞程度、患者身体状况等因素影响，尽管50%的脑卒中患者接受溶栓治疗，但治疗效果并不理想，部分患者出现中度或重度残疾，不完全恢复的主要原因包括初始缺血损伤严重及缓慢而不完全的溶栓[22，28]。为改善药物溶栓作用，可通过靶向微泡负载尿激酶，选择性地作用于血栓部位，既可提高尿激酶在血栓处的血药浓度，还可降低尿激酶用量，减少出血等不良反应[29]。

精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）序列是具有生物活性的短肽序列，因其可与血栓特异性结合，制备载药靶向微泡可选择RGD序列作为血栓的靶点[27]。先将普通微泡制成微泡悬浊液，再将溶栓药物、RGD序列加入其中，按一定比例將三者混合，制备成具有靶向作用的微泡复合物，最后通过静脉注射经血液循环运输到有血栓的位置。靶向微泡可与血栓特异性结合，在一定超声频率下，微泡破裂释放出药物，直接作用于血栓处进行溶栓。微泡破裂产生的能量可破坏血栓，还可加速药物对血栓的渗透，进而加速溶栓。超声靶向微泡在溶栓的同时，可利用被动空化检测进行无创治疗监测[29]。

一项荟萃分析结果显示，溶栓60～120min时完全再通率较高，65岁以下患者经超声溶栓治疗可改善神经功能[30]。国际多中心CLOTBUST试验首次证明超声可增强溶栓药物在人体内的溶栓活性[21]。在该试验中，25%接受超声联合t-PA治疗的患者在药物推注后2h内出现明显的临床好转和完全再通，而只有8%单纯接受药物治疗的患者出现明显的临床好转和完全再通[21]。

3.3  超声和微泡参数的选择

超声在较高频率下，图像分辨率更好，但能量更易衰减；在较低频率下，虽图像分辨率较差，但能量不易衰减，更易穿透硬组织（骨骼）[31]。较高频率的超声波在通过头骨时会发生衰减，达不到溶栓效果，因此，早期的超声溶栓模型在低频范围内研发。但由于低频超声波波长较长，可能会破坏小动脉或血–脑脊液屏障。经长期探索，临床上应用的经颅超声系统使用频率相对较低的1.5～2.5MHz超声探头；该频率范围既可穿透骨组织，又能达到溶栓效果，且不易导致出血[31]。微泡直径越小，产生的频率越高。当超声频率为1.5～2.5MHz时，微泡直径应<10μm，一般选择3～5μm[23]。截至目前，仍无实验明确微泡使用量及给药方案。

4  问题和展望

超声在AIS中的应用越来越广，既可诊断和预估缺血性脑卒中，还可联合靶向微泡技术增强药物的溶栓作用。但目前超声联合靶向微泡技术多停留在实验研究阶段，进入临床应用之前仍有许多问题待解决：①尿激酶的半衰期很短，维持血栓部位药物治疗浓度是难题之一[31]；②明确的实验数据和方案仍需探索；③连续的经颅超声监测需要医生具有较高的技术水平，使其普遍应用受限。

目前，随着超声联合靶向微泡技术的成熟及推广，越来越多的人将掌握这项溶栓技术。期待未来这项溶栓技术能高效安全地应用于临床诊疗，这对于AIS患者来说，无疑可增加其生存概率，给患者带来希望。

[参考文献][1] KATAN M， LUFT A. Global burden of stroke[J]. Semin Neurol， 2018， 38（2）： 208–211.

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[25] ENGELBERGER R P， SCHROEDER V， NAGLER M， et al. Enhanced thrombolysis by ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis and microbubbles in an in vitro model of iliofemoral deep vein thrombosis[J]. Thromb Haemost， 2019， 119（7）： 1094–1101.