基于TRPV离子通道探讨针刀治疗疼痛性疾病的作用机理

杨天宁　王海东　年芳红

【摘 要】 目前，慢性疼痛是全球近1/4人口面临的健康问题。而针刀疗法是当前临床上有效缓解疼痛的方法之一，但是其治疗机制的相关研究报道目前仍较少。随着分子生物学和电生理技术的发展，人们发现很多慢性疼痛复杂病理机制与瞬时受体电位香草酸亚型（TRPV）的激活相关，在此基础上，研究者们也发现针刀疗法缓解疼痛的机理与TRPV通道的激活具有相关性，针刀可以刺激机体抑制白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α等物质的合成，进而抑制TRPV1、TRPV4表达，达到缓解疼痛的目的，可为慢性疼痛的治疗提供新的方案。

【关键词】 疼痛性疾病；TRPV；离子通道；针刀；作用机理

疼痛性疾病是一种以疼痛为主要临床症状的病症，简称疼痛病。临床根据疼痛性质和持续时间，分为急性疼痛和慢性疼痛。根据病理学特征，可分为神经病理性疼痛、伤害感受性疼痛和炎性疼痛。一旦急性疼痛初期得不到有效控制，就可能发展为慢性疼痛。目前，慢性疼痛是一个被低估的社会健康问题，影响着全球近1/4人口［1］。近年来由于社会人口老龄化的加剧，加之糖尿病和癌症等慢性疾病患病率逐年升高，慢性疼痛发病率亦随之上升。澳大利亚国立衰老研究所研究数据显示，約有50%的社区老年人患有慢性疼痛；而约有80%居住于敬老院的老年人也患有慢性疼痛［2］。除了疼痛性疾病本身给患者带来的痛苦外，也会导致抑郁症和自杀发生率增加［3］。这一系列问题不但会给患者带来精神及肉体上的痛苦和负面影响，还可能引发社会问题，比如影响患者的家庭和睦，增加离婚率，长期疼痛使患者心理孤僻，排斥亲友交往，甚至出现危害社会的行为。近年来神经生物学研究发现，慢性疼痛性疾病的主要发病机制是长期存在的疼痛刺激造成神经系统的直接损伤，从而形成慢性神经源性疼痛。

针刀医学源于古代“九针”，近半个世纪来，受到临床医生大力传承发展和广泛临床应用。与针灸毫针不同的是，针刀具有更宽的刀锋，医生可以通过刺入皮肤以刺激筋结点或切割异常组织、肌肉或连接组织来释放紧绷的肌肉带，减轻疼痛［4］。针刀疗法较之于外科手术独具特色和优势，具体表现为疗效好、创伤小、操作简便，尤其适用于治疗疼痛性疾病。另外，针刀疗法对部分疼痛如重症膝骨关节炎、股骨头坏死等更具确切疗效，也常作为首选方法［5］。研究针刀治疗疼痛性疾病的机理，可为治疗疼痛性疾病提供新思路，并从多个方面寻求缓解疼痛的新方法。

1 TRPV通道的表达分布及生理功能

瞬时受体电位通道（TRP）超家族是人体内重要的阳离子通道，分为6个亚家族，其中香草素受体亚家族是首个报道的成员，因其能响应辣椒素的刺激而得名［6］。自20世纪80年代末TRP家族通道被发现以来，瞬时受体电位香草酸亚型（TRPV1）对机体神经病理性疼痛作用机制成为了近几年临床研究的热点。研究表明，部分TRP通道与多种疼痛具有相关性，如炎症性、神经性、内脏性和牙齿性疼痛以及与癌症相关的疼痛等［7-9］。TRPV1主要在无髓鞘的C型伤害感受器的配体门控非选择性阳离子通道上表达。TRPV1是一类与痛觉传递有紧密联系的膜通道性受体，其作用主要表现在介导伤害性疼痛、炎性痛、神经病理性疼痛等方面［10］。TRPV4是一种机械敏感离子通道，其表达部位主要在软骨、骨和滑膜等多种肌肉骨骼组织，在软骨细胞对机械应力的反应方面具有重要作用［11］，导致软骨退变，引起疼痛。目前研究发现，TRPV亚家族中与疼痛关联最紧密的是TRPV1和TRPV4。

作为非选择性的阳离子通道之一，TRPV通道对Ca通透能力具有选择作用，TRPV1中PCa∶PNa = 10，TRPV2中PCa∶PNa = 2.9。其中TRPV5与TRPV6对Ca通透能力明显高于其他离子，钙钠的通透比值均 > 100。各TRPV亚家族通道的离子通透性［12］为：①TRPV1：Ca > Na+ ≈ K+ ≈Cs+≈ Li+ ≈ Rb+。②TRPV2：Ca > Mg²⁺ > Na+≈ Cs+ > K+。③TRPV3：Ca > Na+ = K+ =  Cs+。④TRPV4：K+ > Cs+ > Rb+ > Na+ > Li+。⑤TRPV5：Ca > Mn > Ba > Sr。⑥TRPV6：Ca > Sr ≈ Ba > Mn。

蛋白质翻译后修饰主要依赖于各种信号通路的激活，实现其对应的酶诱导蛋白质一个或多个氨基酸侧链与功能性化学基团共价结合，这个过程能在蛋白质生命周期的任何时期发生，其关键作用是调节蛋白质的稳定性、活性、定位、相互作用或折叠。而目前研究发现，TRPV亚家族可以发生多种类型的翻译后修饰，例如磷酸化、糖基化、泛素化、SUMO化、共价修饰等，这充分说明TRPV通道的翻译后修饰可以调控通道表达量、活性、功能。TRPV1是目前被研究最多、了解最为深入的TRP通道。TRPV亚家族的6个组成成员，包含参与伤害性感受的热敏通道TRPV1～4以及主导Ca吸收/重吸收的TRPV5和TRPV6［13］。其中关键的痛觉受体是TRPV1和TRPV4，在感觉神经元介导的痛觉感受中发挥作用［14］。TRPV1广泛分布于外周伤害性感受器的离子通道上，其主要作用与病理性疼痛和生理性疼痛产生相关，TRPV1受体参与了神经痛的发生。TRPV1不仅参与慢性疼痛，也在疼痛转化中扮演重要角色。TRPV1与TRPV4同属TRP家族一员，为同源四聚体。洪艺根等［15］发现，当TRPV4在脊髓背角中的表达受到抑制时，TRPV4对神经病理性疼痛的中枢敏化作用就会受到影响，缓解背根神经节持续受压（CCD）后所致的痛觉敏感。

2 针刀治疗疼痛性疾病的临床进展

针刀作为传统中医学现代化创新和发展的新型产物，是在传统中医针刺疗法的基础上加入现代西医外科手术疗法结合形成的，它可以同时发挥中医针刺疗法和手术刀微创手术疗法的特长。除使全身经络疏通、气血和调外，针刀主要通过“刀”切断局部敏感神经末梢，切断和阻止伤害性刺激信号的传入，从而有效缓解疼痛［16］。近年来，人们发现针刀对病变软组织具有明显的解除肌痉挛、缓解疼痛的作用，并且临床疗效确切，不良反应少，越来越得到患者肯定。庞军等［17］通过对小针刀治疗795例肌筋膜疼痛综合征患者的随机对照研究进行Meta分析，结果显示，小针刀治疗肌筋膜疼痛综合征疗效明显优于以普通针刺为主的治疗方法，尤其在改善疼痛症状方面有较大的优势。其作用机制是切割、松解粘连组织，使高张力的软组织减张、减压，解除卡压的皮神经，改善痛点的血液循环，进而减少有害物质对神经的刺激，从而达到镇痛的目的［18］。同时相对于药物治疗，针刀疗法具有疗效佳，创伤小，操作简便，费用低等优势。张中会等［19］通过临床研究发现，针刀松解腰部软组织及切割腰椎后关节黄韧带，对腰椎的血液循环供应具有明显改善作用，使病变对神经的压迫明显缓解，对肺癌骨转移性腰腿部疼痛明显减轻。王永志等［20］采用针刀松解术治疗第3腰椎横突综合征，结果发现，较之于电针对照组，针刀松解组患者症状及体征改善明显，这可能与针刀的减张、镇痛作用有关。另外临床研究采用针刀疗法干预43例枕大神经痛患者，结果痊愈31例，好转9例，无效3例，总有效率为93%，提示小针刀治疗枕大神经痛疗效显著［21］。邓薇等［22］通过临床研究发现，针刀经筋微创松解疗法能显著减轻类风湿关节炎患者膝关节内炎症反应，明显缓解临床症状如膝关节肿胀、疼痛、发热等，显著减轻疾病活动度，适用于药物治疗不佳、关节顽固性肿痛的患者。

黄丙勇［23］将60例神经根型颈椎病患者随机分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组采用小针刀配合中药治疗，对照组采用手法及牵引治疗。结果2组均有疗效，且治疗组效果优于对照组，患者疼痛和颈椎功能也得到了显著改善。综上所述，在治疗病理性疼痛方面针刀疗法具有显著疗效，在临床上应用也越来越广泛。

3 针刀治疗慢性疼痛性疾病的研究前景

目前临床上治疗慢性病理性疼痛的药物较局限且不良反应明显，针刀凭借其卓越疗效成为部分风湿疼痛科医生临床治疗首选方案，但是其机理目前尚未完全研究清楚，针刀治疗疼痛性疾病的方法在学术界仍遭受质疑。曾维铨等［24］通过动物实验研究发现，基于经筋理论针刀松解能够抑制TRPV4信号通路，降低TRPV4表达，进而下调下游靶点促凋亡蛋白Caspase-3表达，从而使软骨细胞凋亡有效减少，使软骨退变延缓和疼痛缓解。也有研究发现，抑制背根神经节（DRG）中TRPV1的表达上调可以发挥镇痛作用［25］。而小针刀可明显减低骨骼肌受压后DRG内P物质的合成［26］。通过动物实验研究发现，发生炎性疼痛时，在注射多种炎症介质后，缺乏功能性TRPV1基因的小鼠表现出热痛觉过敏迟钝，而对照组则反应正常［27-28］。

陈平男等［29］研究发现，可以通过抑制白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达，进而改善TRPV1、TRPV4介导的膝骨关节炎痛敏。王洋等［30］研究发现，针刀治疗膝骨关节炎临床疗效比针刺显著，缓解疼痛更明显，其作用机制可能与通过调节血清和关节液透明质酸、IL-1β、IL-6及TNF-α水平有关。

4 小 结

综上所述，针刀治疗慢性疼痛的机制可能与TRPV通道有关，针刀可以刺激机体抑制IL-1β、TNF-α、P物质等的合成，进而抑制TRPV1、TRPV4表达，最终达到缓解疼痛的目的。虽然近年来TRPV受体成为新的镇痛靶点，TRPV1调节剂也有望成为新一代止痛药物，但是第一代拮抗剂产生的高热等不良反应仍未完全解决。基于TRPV离子通道探究针刀治疗疼痛的机理，可为治疗慢性疼痛提供新的方案。目前研究发现，与疼痛相关的TRPV亚家族成员主要是TRPV1与TRPV4，对于其他成员是否参与疼痛的发病，相关研究报道仍较少，后续需要进一步的研究来发现探索和研究证明。

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收稿日期：2022-08-30；修回日期：2022-10-11