仅有骨肥厚表现的SAPHO综合征1例报道

韩登鹏,吴少科

(1.广东医科大学,广东 湛江 524002;2.广东医科大学附属医院骨科中心,广东 湛江 524002)

SAPHO是滑膜炎(synovitis)、痤疮(acne)、脓疱病(pustulosis)、骨质增生(hyperostosis)和骨髓炎(osteitis)首字母缩写,是一种累及骨、关节和皮肤的慢性非细菌性炎症症候群。成人多见,且多为40～60岁女性[1]。发病率国内未见相关报道,据国外报道,发病率低于0.01%[2],属于罕见病。2022年6月10日广东医科大学附属医院收治1例SAPHO综合征患者,现报告如下。

1 病历资料

1.1 一般资料 65岁女性患者,因“发现右锁骨肿物30余年、疼痛1年余”就诊。患者30余年前无明显诱因出现右锁骨肿物,初始如指甲盖大小,质地硬,表面光滑,固定无活动,无压痛,无明显夜间痛,未予诊治。1年前患者自觉右锁骨肿物处疼痛,且肿物明显增大;疼痛呈持续性,程度较重,常有夜间痛,影响睡眠。遂至本院骨科门诊就诊。既往有高血压病史。患者无相关家族病史,无特殊物质接触史,家族成员无类似疾病患者。

体格检查：生命体征平稳,神志清楚,查体配合度高。颅脑、心、肺及腹部检查均无异常。全身皮肤黏膜未见明显异常,面部及胸背部无痤疮,掌跖无脓疱。右侧锁骨胸骨端局部肿胀隆起,表面皮肤无发红、破溃,局部皮温不高,胸锁关节及右侧锁骨近端明显压痛,右侧胸锁关节及锁骨近端肿胀范围大小约4 cm×4 cm,边界清,质硬,无活动。右肩关节外展活动痛性受限。左侧胸锁关节及锁骨检查未见明显异常。

实验室及辅助检查：血常规白细胞计数6.13×109/L,中性粒细胞比例61.40%,淋巴细胞比例29.90%;C反应蛋白1.65 mg/L;红细胞沉降率4 mm/h;感染指标均未超出正常值。血生化、肝肾功能无异常。乙肝两对半、肿瘤相关标志物、类风湿因子、抗双链DNA抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-B27、抗核抗体均阴性。肩关节正位X线片见右侧锁骨近端膨大,骨髓腔密度不均匀升高(见图1)。CT平扫及三维重建见右侧锁骨胸骨端膨大,局部密度增高;左侧锁骨胸骨端稍膨大,骨髓腔内密度减低;双侧胸锁关节骨性强直,局部呈融合;双侧第1肋骨稍增粗,密度增高(见图2)。3.0T MRI显示右侧锁骨胸骨端膨大,骨髓腔信号欠均匀,呈T1WI低、T2WI稍高为主混杂低信号改变,增强扫描骨髓腔内及周围轻度强化,骨质破坏不明显,周围软组织肿胀(见图3)。全身骨显像显示右侧锁骨胸骨端膨大,骨密度增高,放射性聚集增高,其余骨骼未见明显异常放射性聚集信号(见图4)。

图1 术前胸及右肩关节X线片示右侧锁骨近端膨大,骨髓腔密度不均匀升高

图2 术前CT平扫及三维重建示右侧锁骨胸骨端膨大

图3 术前MRI平扫及增强示右锁骨胸骨端膨大,呈T1WI低、T2WI稍高的混杂信号,骨质破坏不明显,周围软组织肿胀

图4 术前骨显像示右侧锁骨胸骨端膨大,放射性聚集增高

1.2 诊断 SAPHO综合征。诊断依据：老年,女性,慢性病程。发现右锁骨肿物30余年,疼痛1年余;全身皮肤黏膜未见明显异常,右胸锁关节处局部隆起,质硬,压痛。实验室检查未见明显异常;X线、CT提示右侧锁骨近端膨大,骨髓腔密度不均匀升高,双侧胸锁关节骨性强直,密度增高;局部呈融合。MRI提示右侧锁骨胸骨端膨大,骨髓腔信号欠均匀,呈T1WI低、T2WI稍高为主混杂低信号改变,增强扫描骨髓腔内及周围轻度强化,骨质破坏不明显,周围软组织肿胀。全身骨显像提示右侧锁骨胸骨端放射浓集。在排除感染性、肿瘤性及风湿相关疾病后考虑SAPHO综合征。

1.3 治疗 予口服甲氨蝶呤15 mg,每周1次;阿达木单抗40 mg皮下注射,每2周1次。值得注意的是,注射阿达木单抗几分钟后患者出现患处剧痛伴右肩关节活动障碍,考虑是药物副作用,暂予艾瑞昔布片口服止痛,2 d后症状缓解予以停用。患者疼痛缓解予以办理出院,嘱定期返院注射药物并随访。2周后电话随访,患者诉注射药物所致病变部位疼痛加重的现象在3 d内逐渐缓解至无痛,患处肿胀较入院前稍减小。目前已电话随访近3个月,患者诉较治疗前疼痛明显缓解,锁骨肥大也较治疗前明显减小。但患者及家属出于经济及其他原因考虑,未再进行影像学相关的复查。

2 讨 论

SAPHO综合征病因病机不明,可能和遗传、免疫、感染和环境因素有关[3]。有学者提出可能是低毒力的病原体持续感染导致骨关节和皮肤的损害,因为有研究从一部分患者的骨组织活检中培养出了痤疮丙酸杆菌[4]。也有另一个假说提出该病是由于细菌或病毒的病原体引发的自身免疫反应。

SAPHO综合征临床表现为骨关节损害,伴或不伴皮肤损伤。骨关节的损害主要发生在胸骨、锁骨、第一肋软骨、脊柱椎体和四肢长骨干骺端,表现为骨质硬化、慢性复发多灶性骨髓炎和关节滑膜炎[5]。皮肤损害的典型表现是出现在掌跖部、面部和胸背部的痤疮和脓疱,临床上仅有20%～60%的患者有皮肤损害的表现[6]。在所有患有皮肤损害的患者中,以掌跖脓疱病最为常见,占所有皮肤病变的50%～75%;严重痤疮发病率次之,约25%;银屑病通常伴发掌跖脓疱或痤疮,单发者仅有5%～10%;化脓性汗腺炎则更为少见[7]。皮肤病变可能伴随着骨关节病变,也可能会早于或晚于骨关节病变几年,也有患者仅有骨关节病变。40%～68%的患者在出现肌肉骨骼症状之前就有皮肤受累症状,约30%的患者同时出现,32%～60%的患者随后出现,然而至少15%的成人和70%以上的儿童可能从未经历过皮肤损伤[8]。根据骨关节损害伴或不伴皮肤损害,何天生等[9]将其分为两种类型：(1)典型SAPHO综合征,骨关节受累伴有同时发生或早于骨关节损害的皮肤损害;(2)非典型SAPHO综合征,骨关节损害不伴皮肤损害,也包括在骨关节损害长时间后才发生皮肤损害。这种分型提醒临床医生不存在典型的皮肤病变、但典型部位出现骨关节损害时,也应当完善相关影像学检查确诊或排除SAPHO综合征。其他较为罕见的临床表现包括中枢神经受累引起的癫痫[10]、静脉血栓形成[11]、累及视神经导致突眼、眼痛和视力下降[12]。本例患者仅表现为锁骨近端的骨质增生肥厚伴疼痛,无皮肤相关的损害,这为诊断带来了相当大的困难。

血清学和免疫学的检查不具有特异性,在疾病活动期,感染标志物如红细胞沉降率、C反应蛋白等可能会表现为正常或略升高[13],白细胞和中性粒细胞一般不会增高。约30%的病例中HLA-B27检测呈阳性,1.9%～39%的SAPHO患者抗核抗体呈阳性,类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体通常为阴性[14]。

影像学检查相较于血清学和免疫学的检查更具有特异性。检查手段通常选用X线、CT、MRI、PET-CT等。疾病早期X线片一般无明显异常表现[15]。CT可显示微小的骨骼改变,且在骨骼遮挡严重的部位,如前胸部的成像较X线有着极大的优势[1];X线及CT可显示骨质及关节面硬化、关节间隙变化等;MRI可显示骨髓水肿、脂肪浸润、椎间盘及椎旁软组织变化情况,活跃性的病灶可见骨髓和软组织水肿像[16]。全身骨显像为首选的影像学检查,典型患者显像剂会异常浓聚于胸骨上端和胸锁关节处,呈牛角状,称“牛头征”,是SAPHO综合征的高度特异性表现,极具诊断价值[17]。然而对于病程较短的患者,所有影像学检查可能都无异常表现[18]

1988年首次提出SAPHO综合征4项诊断标准[19],历经2003年及2012年的修改,现多采用2012年的诊断标准[6],只要有一项符合即可诊断：(1)骨关节炎合并聚合性痤疮或爆发性痤疮或化脓性汗腺炎;(2)骨关节炎并掌跖脓疱病;(3)上胸壁、肢端骨及脊柱出现骨肥厚,伴或不伴皮肤损害;(4)中轴骨或外周骨的慢性复发性多灶性骨髓炎,伴或不伴皮肤损害。当皮肤病变不典型,或仅有骨关节损害的表现时,漏诊误诊的可能性极大,将导致过度检查(包括在诊断中并不推荐的活检)和治疗。2012版诊断标准更加突出影像学表现在诊断中的作用,只要特征性骨肥厚出现在特定部位(前上胸壁、肢端骨及脊柱)就可考虑SAPHO综合征。本例患者青年起病,病程长,近1年才出现疼痛症状,发病之前及发病以来从未出现皮肤损害的表现。X线和CT提示在SAPHO综合征最常累及的前胸壁中的锁骨上有骨质增生肥厚的表现,MRI提示主要为骨质受累,全身骨显像提示除了右胸锁骨胸骨端膨大、放射浓集外,无其他骨骼受累情况。综合考虑,符合诊断标准中的第三类情况中上胸壁受累的非典型SAPHO综合征。

SAPHO综合征主要需要与感染性疾病、类风湿性关节炎、强直行脊柱炎、转移性肿瘤等疾病相鉴别。感染所致骨髓炎多表现为局部的红、肿、热、痛、破溃流脓,可伴发热、贫血等全身症状,多发生在儿童长骨的干骺端(胫骨近端和骨骼远端),且一般有原发病灶,病程长者X线片可见骨质破坏、死骨形成以及骨硬化等表现,查血感染指标增高,与本病较易鉴别。典型的类风湿性关节炎是对称性累及小关节(主要为掌指关节和近端指间关节)、腕、肘、足、踝关节的一种慢性自身免疫性性疾病,表现为关节肿胀疼痛、关节畸形,实验室检查类风湿因子、抗角质蛋白抗体、抗环瓜氨酸多肽等多为阳性。本例患者在长期的病史中,并无小关节受累的相关症状,且经过长达30多年的疾病发展并未造成关节畸形,血液学检查无相关因子阳性表现,所以排除类风湿关节炎的诊断。强制性脊柱炎是累及中轴骨的慢性炎症疾病,多发生于青年人,早期表现为下腰痛和僵硬,后期疼痛消失,脊柱强直,检查HLA-B27多阳性,影像学检查早期多表现为骶髂关节炎症性改变,晚期脊柱强直呈“竹节样”改变。该患者以前胸部锁骨首先受累的症状为主,并无骶髂关节、脊柱的症状发生,HLA-B27阴性,所以基本排除强直性脊柱炎。转移瘤有原发肿瘤病史,后出现局部疼痛、病理性骨折等表现。

由于本病症罕见,缺乏大宗随机临床对照试验来评估药物疗效,所以治疗方法多是来自一些病例报告,是基于一些专家结合自身经验和临床观察得出,治疗尚无统一标准,以缓解临床症状、延缓疾病进展为主。非甾体类抗炎为一线用药,主要目的是缓解疼痛。无效时选用改变病情的抗风湿药物、皮质类固醇作为二线用药。双磷酸盐类(如帕米膦酸钠)具有抑制骨吸收和一定的抗炎作用,也被应用于治疗此病[20]。当经过前面的治疗后症状仍难以控制甚至出现加重现象时,为难治性SAPHO综合征,可以考虑使用生物制剂,肿瘤坏死因子受体拮抗剂,常用的有英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普等。但是有相关研究表明,有部分患者在使用生物制剂后皮肤损害的症状反而加重了[21]。所以治疗药物的应用,应当是临床医师根据患者的个体情况,结合医师自身的用药经验以及用药后的疗效来不断调整,不应盲从。

综上所述,SAPHO综合征的表现多样化、异质性,不同疾病阶段有不同的临床表现,诊断困难,误诊漏诊率高,应当联合皮肤科、影像科、骨科等多学科诊断。出现典型部位的皮肤损害或关节损害表现时,都应当考虑这一罕见病的可能。治疗上应当个体化,非甾体类抗炎药仍是一线用药,疗效差时免疫抑制剂和激素类药物是二线选择,对于常规药物无效或者难治性病例,生物制剂可能是比较好的选择。