沙库巴曲缬沙坦联合达格列净对射血分数减低型心衰不伴糖尿病患者的疗效

王建丽,周 琳,肖小玲,许 勇,马爱群

(1.成都市第六人民医院心血管内科,四川成都 610051;2.西安交通大学第一附属医院心血管内科,陕西西安 710061)

慢性心力衰竭是大多数心血管疾病的终末阶段,其患病率高,再住院率及死亡率也逐年增加。最新的国内外指南建议根据左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)对慢性心衰进行分型,将LVEF＜40%的心衰定义为射血分数减低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFr EF)[1-2]。近年来有关心力衰竭的药物治疗取得重大进展,从传统的血液动力学治疗逐步转变为神经内分泌拮抗治疗[3]。

沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor,ARNI)的代表药物,是由血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲两种成分以晶键结合形成的一种新药物,具有利尿、扩血管、抑制心肌重构等作用。PARADIGM-HF 研究发现,与依那普利相比,沙库巴曲缬沙坦可降低20%心衰患者的心血管死亡和心衰再住院风险[4]。

达格列净是一种高选择性钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2,SGLT-2)抑制剂。DAPA-HF研究结果显示,达格列净可显著降低HFr EF患者再住院率和心血管事件发生率,且与是否合并糖尿病无关[5]。而达格列净能否用于非糖尿病患者仍有争议[6]。目前有关沙库巴曲缬沙坦和达格列净联合治疗的研究大多针对HFr EF 伴2 型糖尿病患者,而对HFr EF且无糖尿病患者的研究很少。本研究主要观察沙库巴曲缬沙坦和达格列净联合治疗对HFr EF不伴糖尿病患者的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取成都市第六人民医院2021年1月-12 月出院后随访的慢性HFr EF 且不伴糖尿病患者96例,其中男性52例,女性44例,年龄46～90岁,平均(76.54±9.35)岁;其中冠心病51例(53.13%),扩张型心肌病39 例(40.62%),先天性心脏病6 例(6.25%),所有患者均签署知情同意书。

1.2 入组标准

纳入标准:①符合2018中国心衰诊断与治疗指南的诊断标准[2];②符合纽约心脏协会(NYHA)分级为Ⅱ～Ⅳ级;③LVEF≤40%;④N 末端脑钠肽前体(NT-proBNP)≥900 ng/L。

排除标准:①对沙库巴曲缬沙坦和达格列净过敏或对本研究所用药物存在禁忌证者;②严重肝肾功能不全患者(ALT＞120 U/L,eGFR＜30 m L/min,血钾＞5.3 mmol/L);③血流动力学不稳定或收缩压＜90 mm Hg;④糖尿病患者;⑤恶性心律失常、肺动脉重度高压、恶性肿瘤、免疫性疾病者;⑥预期寿命＜1年者。

1.3 分组及服药方法

研究对象随机分为对照组(n=50例)和观察组(n=46 例)。所有患者均给予β受体阻滞剂、螺内酯、呋塞米等常规抗心力衰竭治疗。对照组在常规治疗基础上用沙库巴曲缬沙坦钠片(25 mg/次,口服,2次/d起,2～4周逐渐加量至100 mg/次,2次/d维持);观察组在常规治疗基础上联用沙库巴曲缬沙坦钠(用法用量同上)和达格列净片(5～10 mg/次,口服,1次/d),两组均连续治疗6个月。

1.4 观察指标

1.4.1血压及生化指标 分别于治疗前及治疗后1个月、6个月分别采集患者静脉血5～10 m L,分离血清,检测空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(Hb A1c)、高敏肌钙蛋白T(c Tn T)、NT-proBNP、血清钾(K)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)等指标,计算肾小球滤过率(eGFR),记录血压监测结果。

1.4.2心脏彩超 治疗前及治疗后1个月、6个月均完成心脏彩超检查(心脏彩超多普勒超声诊断系统,PHILIP公司),测定LVEF、左心房内径(LAD)、左心室舒张末期内径(LVEDd)、左心室后壁厚度(LVPW)、室间隔厚度(IVS)。

1.4.3明尼苏达心力衰竭生活质量量表评分(MLHFQ)[7]该问卷共包括21个问题,每个问题为0～5分,其中0 分为无影响,5 分为有很大影响,总分105分,分数越高表示生活质量越差。

1.5 随访

入组后2周及1、3、6个月均嘱患者到院随访,根据临床表现、血压、心率、血糖及服药后相关不良反应调整药物剂量。其中1个月、6个月完善相关生化指标检测和心脏彩超检查,随访结束时进行MLHFQ评分,并记录心衰再住院、全因死亡和主要不良心血管事件 (major adverse cardiovascular events,MACE)[8]的发生率,MACE 包括心衰恶化、再发心绞痛、再发心肌梗死、心源性猝死等。

1.6 统计学分析

采用SPSS 22.0 统计学软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差(±s)表示,两组间比较采用t检验。计数资料用例(百分率)[n(%)]表示,两组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前患者基线特征

共入组患者96 例。对照组和观察组患者的性别、年龄、NYHA 心功能分级等方面差异均无统计学意义(P＞0.05,表1)。

表1 两组患者一般资料的比较Tab.1 Comparison of general information of patients in two groups

治疗前两组患者的血压、血糖、肾功能、血钾、c Tn T、NT-proBNP、EF值、左心径线值、MLHFQ 评分等指标差异均无统计学意义(P＞0.05,表2)。随访1个月,对照组死亡1人。随访6个月,对照组死亡2人,观察组死亡1 人。完成最终随访的对照组48人,观察组45人。

表2 两组患者治疗前相关指标的比较Tab.2 Comparison of patients’relevant indexes before treatment (±s)

表2 两组患者治疗前相关指标的比较Tab.2 Comparison of patients’relevant indexes before treatment (±s)

观察指标 对照组 观察组 t P SBP(mm Hg) 130.44±16.16 125.13±19.50 1.457 0.149 DBP(mm Hg) 78.04±8.76 76.20±9.84 0.971 0.334 FBG(mmol/L) 5.62±0.50 5.77±0.29 1.790 0.077 Hb A1c(%) 5.72±0.35 5.80±0.28 1.359 0.177 eGFR(m L/min) 53.90±10.18 53.57±13.21 0.135 0.893 K(mmol/L) 4.27±0.37 4.14±0.33 1.762 0.081 c Tn T(ng/L) 38.21±13.63 40.45±12.00 0.852 0.396 NT-proBNP(ng/L) 5864.87 1.155 0.251 LVEF(%) 34.72±2.13 34.65±2.51 0.143 0.887 LVEDd(mm) 56.96±4.45 57.78±4.52 0.898 0.372 LVPW(mm) 9.38±0.69 9.38±0.57 0.003 0.997 IVS(mm) 10.46±1.05 10.26±1.12 0.896 0.373 LAD(mm) 44.96±5.16 43.40±5.68 1.470 0.119 MLHFQ(分) 71.70±2.84 70.85±2.58 0.189 0.665 033.76±1 790.15 5 464.61±1

2.2 治疗后两组患者生化指标的比较

治疗后1个月,观察组的NT-proBNP较对照组已明显下降(P＜0.05);治疗后6个月,观察组的收缩压、c Tn T、NT-proBNP较对照组下降,差异有统计学意义(P＜0.05),两组患者的舒张压、FBG、Hb A1c、eGFR、血钾等指标差异均无统计学意义(P＞0.05,表3)。

表3 治疗后血压及生化指标的比较Tab.3 Comparison of blood pressure and biochemical indexes after treatment (±s)

表3 治疗后血压及生化指标的比较Tab.3 Comparison of blood pressure and biochemical indexes after treatment (±s)

注:与对照组比较,*P＜0.05。

观察指标 对照组 观察组 t P治疗后1个月SBP(mm Hg) 126.39±11.43 122.35±14.15 1.535 0.128 DBP(mm Hg) 76.78±5.54 74.89±5.91 1.603 0.112 FBG(mmol/L) 5.61±0.38 5.74±0.33 1.861 0.066 Hb A1c(%) 5.71±0.23 5.80±0.28 1.625 0.108 eGFR(m L/min) 54.86±7.39 55.54±8.45 0.418 0.677 K(mmol/L)4.17±0.35 1.906 0.060 c Tn T(ng/L) 35.25±6.82 37.92±8.09 1.747 0.084 4.31±0.36＜0.001*治疗后6个月SBP(mm Hg) 120.85±14.24 114.56±14.55 2.110 0.038*DBP(mm Hg) 74.63±6.72 72.20±5.62 1.881 0.063 FBG(mmol/L) 5.64±0.45 5.71±0.38 0.843 0.401 Hb A1c(%) 5.63±0.26 5.74±0.37 1.688 0.095 eGFR(m L/min) 56.92±9.83 57.88±12.41 0.417 0.678 K(mmol/L) 4.39±0.34 4.26±0.39 1.705 0.092 c Tn T(ng/L) 33.96±7.75 31.10±4.70 2.134 NT-proBNP(ng/L) 4 397.76±938.68 3 614.76±619.58 4.765 0.036*NT-proBNP(ng/L) 3 903.85±1 132.72 2 972.87±850.99 4.458 ＜0.001*

2.3 治疗后两组患者心脏彩超结果的比较

治疗后1个月,观察组的LVEDd较对照组已明显下降(P＜0.05);治疗后6个月,观察组的EF值较对照组明显升高(38.40±3.02vs.37.08±2.64,P＜0.05),LVEDd、LVPW、LAD 均较对照组明显下降,差异有统计学意义(P＜0.05),而IVS在两组间无统计学差异(表4)。

表4 治疗后心脏彩超结果的比较Tab.4 Comparison of echocardiography results after treatment (±s)

表4 治疗后心脏彩超结果的比较Tab.4 Comparison of echocardiography results after treatment (±s)

注:与对照组比较,*P＜0.05。

观察指标 对照组 观察组 t P治疗后1个月LVEF(%) 35.55±2.31 36.13±3.12 1.032 0.305 LVEDd(mm) 56.71±2.58 55.52±2.75 2.1820.032*LVPW(mm) 9.22±0.78 9.20±0.67 0.193 0.847 IVS(mm) 9.95±0.95 9.75±0.86 1.069 0.288 LAD(mm) 44.15±3.15 42.14±3.27 1.258 0.086治疗后6个月LVEF(%) 37.08±2.64 38.40±3.02 2.243 0.027*LVEDd(mm) 55.67±3.62 54.34±2.37 2.071 0.041*LVPW(mm) 9.05±0.88 8.72±0.48 2.2140.029*IVS(mm) 9.76±0.90 9.48±0.83 1.576 0.118 LAD(mm) 42.15±3.69 39.14±2.58 2.811 0.011*

2.4 治疗后患者MLHFQ评分的比较

治疗6个月后,观察组的MLHFQ 评分较对照组明显下降(63.49±2.24vs.66.23±2.73,P＜0.05),提示患者运动耐量提高,生活质量明显改善。

2.5 随访结局

随访结果显示,观察组的MACE 发生率较对照组明显下降(P＜0.05),全因死亡率和心衰再住院率虽有所下降,但两组间差异无统计学意义(P＞0.05,表5)。

表5 两组患者随访结果的比较Tab.5 Comparison of follow-up results of the patients in the two groups[n(%)]

2.6 达格列净治疗前后患者血糖指标的比较

本研究入组均为HFr EF且无糖尿病患者,沙库巴曲缬沙坦联合达格列净治疗6个月时,患者FBG及Hb A1c较治疗前虽有所下降,但差异无统计学意义(P＞0.05,表6)。

表6 达格列净治疗前后患者血糖指标的比较Tab.6 Comparison of blood glucose indexes before and after dapagliflozin treatment (±s)

表6 达格列净治疗前后患者血糖指标的比较Tab.6 Comparison of blood glucose indexes before and after dapagliflozin treatment (±s)

观察指标 治疗前 治疗后 t P FBG(mmol/L) 5.77±0.29 5.71±0.38 0.853 0.396 Hb A1c(%) 5.81±0.38 5.74±0.37 0.962 0.339

3 讨 论

多项有关SGLT-2抑制剂的大型临床研究均发现其可降低慢性心衰患者症状恶化或心血管死亡等主要复合终点事件[9],其中达格列净对HFr EF 患者的效果最为显著[10]。SGLT-2抑制剂可能通过改善心肌能量代谢,减少心肌坏死、纤维化,以及神经内分泌调节等多方面机制发挥心肌保护作用,最终影响心血管结局[11]。DAPA-HF 研究显示,达格列净对HFr EF患者的获益与是否合并糖尿病无关[5]。有学者给予非糖尿病的心力衰竭猪进行恩格列净治疗,结果并不增加心肌葡萄糖的消耗,而是通过增加酮体、游离脂肪酸和支链氨基酸的利用而增加心肌ATP,改善心肌收缩功能,可能与调节磷酸腺苷活化蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶点(AMPK/m TOR)信号通路有关[12]。不论是否合并糖尿病,SGLT2抑制剂都可能通过增加心肌能量来源而改善衰竭心脏的能量供应[13]。2020年CCS/CHFS心衰指南推荐:对射血分数＜40%的心衰患者,无论是否合并T2DM,建议新增SGLT-2抑制剂作为基础药物,以缓解心衰症状,降低住院及心血管死亡风险[14]。

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂通过多种作用影响HFr EF患者的临床结局,同时抑制血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶,减少心房利钠肽、肾上腺髓质素、缓激肽的降解,发挥舒张血管、排钠利尿的作用[15],还具有抑制室性心律失常和改善左室重构的作用[16]。尽早使用沙库巴曲缬沙坦有助于改善生活质量,降低心衰患者心血管死亡或心衰住院的风险。

EMPEROR-Reduced研究表明,ARNI和SGLT2抑制剂联合治疗是安全有效的,且与是否合并糖尿病无关[17]。HSIAO 等[18]研究显示,沙库巴曲缬沙坦和达格列净联合治疗较二者单用可显著减少HFr EF伴T2DM 患者的心血管主要终点事件的发生,庄世虹等[19]的研究也支持这一结论。越来越多的研究倾向于将ARNI 与SGLT2 抑制剂联合治疗作为HFr EF患者的一线治疗[20]。目前有关二者联用的研究大多针对HFr EF 伴2型糖尿病患者。本研究对象为HFr EF不伴糖尿病患者,结果显示沙库巴曲缬沙坦和达格列净联合治疗可显著改善HFr EF 患者的心功能,减少MACE发生率,长期疗效优于短期疗效,且不影响非糖尿病患者的血糖水平,提示达格列净的心脏保护作用并不依赖其降糖作用。两组患者在低血压、血钾异常、肾功能恶化、低血糖等相关不良事件方面均无明显差异,表明二者联用是安全的,会带来更多获益。

本研究结果显示,沙库巴曲缬沙坦与达格列净联合治疗后HFr EF患者的NT-proBNP、c Tn T、射血分数值、左心经线值、MLHFQ 评分明显改善。NTproBNP可反映心脏负荷及心衰严重程度,被广泛用于评估心衰疗效及预后。c Tn T 也可作为心衰标志物,慢性心衰时c Tn T 升高可能与交感神经激活、炎性反应、组织缺氧等引起的心肌受损有关[21],提示联合治疗可明显改善HFr EF患者的心肌功能。LVEF低下是心衰患者预后不良的独立危险因素,DAPAHF研究事后分析显示,LVEF 越低的患者越易于从达格列净治疗中获益[22]。长期联合治疗后,HFr EF患者的EF 值明显上升,左心经线值明显下降,提示左心组织发生逆重构,改善心肌重构作用显著。MLHFQ 评分是评价心力衰竭患者生活质量水平的重要指标,二者联用可明显提高运动耐力及生活质量。

综上所述,沙库巴曲缬沙坦和达格列净联合治疗可显著改善慢性HFr EF 且不伴糖尿病患者的心功能,抑制心肌重构,减少MACE 发生率,提高生活质量,且不影响血糖水平,不增加相关不良事件的发生,从而起到降低心衰恶化风险及改善预后的作用。但本研究入选样本量较少,观察时间较短,尚需进行多中心研究以及大规模临床试验进一步证实。