导管接触溶栓与单纯抗凝治疗髂股静脉血栓形成的中远期疗效比较

李晓阳，陆炜，程国兵，廖圣，吴佳文

下肢深静脉血栓形成（DVT）治疗不及时可导致严重的短期及远期并发症，威胁患者的生命及生活质量。近年来导管接触溶栓（CDT）在DVT 治疗中得到了快速发展及应用，已成为临床中治疗DVT的常用治疗手段[1]。但目前国内比较CDT 与单纯抗凝治疗DVT的中远期疗效研究较少，因此本研究纳入232 例DVT 患者的临床资料，探讨CDT 与单纯抗凝治疗DVT 的疗效差异，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集温州医科大学附属衢州医院2015 年12 月至2018 年9 月收治的急性髂股静脉血栓患者232 例。纳入标准：（1）年龄18 ～75岁；（2）发病时间≤14 d；（3）单侧下肢肿胀；（4）彩色多普勒超声提示血栓范围累及髂静脉或股静脉（无论是否累及腘静脉及以远血栓）。排除标准：（1）首次手术合并使用Angiojet吸栓装置者；（2）既往有静脉血栓病史；（3）合并妊娠、高出血风险疾病、颅内恶性肿瘤、近2 个月内进行过颅内或脊髓内外科手术病史；（4）预期寿命小于1 年；（5）血栓范围累及下腔静脉。根据患者是否接受CDT 治疗分为CDT 组（154 例）和AC 组（78 例）。本研究经衢州市人民医院医学伦理审查委员会审批通过。

1.2 方法

1.2.1 AC 组 根据患者是否有下腔静脉滤器植入适应证[2]植入腔静脉滤器（先健Aegisy，中国深圳）。所有患者根据指南[3]要求进行初始和长期的抗凝方案，住院期间初始抗凝常规根据体质量予低分子肝素进行抗凝治疗，出院前改为桥接华法林或者利伐沙班抗凝，抗凝疗程至少3 个月以上，前者根据国际标准化比值（INR）调整华法林钠片的用量，维持INR在2.0 ～3.0 之间。

1.2.2 CDT 组 术前常规植入下腔静脉滤器（先健Aegisy，中国深圳），并在超声引导下经患侧腘静脉顺行插管，在导丝引导下将溶栓导管头端置于静脉血栓的近心端。术后使用微泵经导管泵入尿激酶（南京南大药业有限责任公司）进行持续性溶栓治疗，根据患者出血风险，尿激酶用量在（40 ～80）万U/d之间。溶栓过程中常规检测血小板计数、凝血功能、血浆D-二聚体（D-D）等。24 ～48 h 后经导管造影复查，视情况调整导管位置，继续溶栓治疗。溶栓过程中根据纤维蛋白原（FIB）监测结果进行调整，若复查FIB≥1.5 g/L，则维持尿激酶用量不变；1.0 g/L≤FIB＜1.5/L，尿激酶每日总用量减为原来的1/2；FIB ＜1.0 g/L，则停止溶栓。溶栓过程中若出现小的出血则暂停或减量尿激酶用量，24 h 后视出血严重程度选择停止或继续溶栓治疗。溶栓结束时复查造影，若患者存在髂静脉血管狭窄程度＞50%，则行髂静脉球囊扩张，球扩后髂静脉血管狭窄程度仍＞50%则行髂静脉支架植入。CDT 期间，患者根据体质量予低分子肝素进行抗凝治疗，出院后抗凝方案同AC组。两组患者中，若植入先健Aegisy腔静脉滤器，常规建议2 周左右复查下腔静脉CT血管造影术（CTA）及下肢静脉彩色多普勒超声评估是否行下腔静脉滤器取出。

1.3 观察指标 观察并记录两组患者住院治疗期间出现的出血及死亡事件，出血事件分为严重出血事件和轻微出血事件，严重出血事件是指威胁患者生命或者需要额外医疗干预的出血事件。采用Porter[4]制定的标准评价治疗前后静脉通畅程度。于出院后第6、12、24 及36 个月对患者进行门诊随访，随访包括彩色多普勒超声和临床体格检查，采用Villalta 评分工具[5]评估血栓形成后综合征（PTS）的发生。于治疗前、出院后36 个月使用VEINES-QOL/Sym 评分表[6]调查两组患者生活质量。

1.4 统计方法 采用SPSS 25.0 统计软件包进行统计学处理。计量资料以均数±标准差表示，采用t 检验；计数资料采用2检验。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组年龄、性别、发病时间、治疗前髂股静脉通畅评分、左右下肢构成比及血栓分布部位等差异均无统计学意义（P ＞0.05），见表1。

2.2 下腔静脉滤器置入与回收情况 两组患者共置入Aegisy 型滤器182 例，CDT 组和AC 组分别为153 例和29 例；共154 例（84.6%）预行滤器回收，152 例成功回收。在成功回收滤器的152 例患者中，滤器在体内留置时间12 ～34 d，平均回收时间窗为（17±4）d。所有患者回收前复查下腔静脉CTA 未发现下腔静脉滤器完全堵塞患者，共有7 例患者滤器内捕获较大血栓，其中3 例行滤器内Angiojet 吸栓后顺利行滤器取出，1 例患者再次行CDT 治疗后滤器顺利取出，1 例患者选择使用10F 长鞘抽吸血栓后顺利行滤器取出，有2 例患者尝试行10F 回收导管取栓效果不佳放弃回收。在未行滤器取出的患者随访中，共出现2 例滤器内血栓形成，1 例选择延长抗凝时间，1 例选择再次CDT 治疗。

CDT 组共有65 例行髂静脉球囊扩张，其中19例（29.3%）行髂静脉支架植入，其中左侧18 例，右侧1 例。随访过程中出现1 例左侧髂静脉支架植入术后4 个月出现右侧髂静脉血栓，行右下肢CDT治疗后恢复良好。

2.3 两组髂股静脉通畅率与出血发生率的比较CDT 组患者治疗前静脉通畅度评分为（7.18±0.86）分，治疗后（2.17±0.94）分。AC 组患者治疗前静脉通畅度评分为（6.95±1.31）分，治疗后（3.70±0.89）分。CDT 组治疗前后平均静脉通畅率（70.99±13.15）%，高于AC 组（44.83±16.61）%，差异有统计学意义（t=13.067，P ＜0.05）。CDT 组总体出血发生率高于AC 组（12.3% vs 3.9%，t=3.879，P ＜0.05），CDT 组严重出血发生率、轻微出血发生率均高于AC 组。CDT 组出现2 例严重出血事件（均为消化道出血），经停止溶栓、输血后好转，均未出现死亡、颅内出血等其他严重并发症。CDT 组共出现17 例轻微出血事件，包括2 例血尿，10 例腘窝穿刺置管处渗血，4例牙龈出血，1 例大腿血肿。AC 组共出现3 例轻微出血事件，包括2 例牙龈出血，1 例血尿，以上出血事件经调整用药等对症治疗后好转。

2.4 随访结果 本组中位随访时间为23（3 ～43）个月。出院后第6、12、24 及36 个月随访时，两组PTS 发生率差异均无统计学意义（均P ＞0.05），见表2。但CDT 组中重度PTS 的发生率明显低于AC组（均P ＜0.05），见表3。93 例获得36 个月随访，CDT组61 例，AC组32 例，CDT组的VEINES-QOL评分、VEINES-Sym 评分均低于AC 组，差异均有统计学意义（均P ＜0.05），见表4。

表2 两组随访期间PTS 发生率比较

表3 两组中重度PTS 发生率比较

表4 两组VEINES-QOL/Sym 评分比较 分

3 讨论

本研究结果显示CDT 可提高髂股静脉血栓早期静脉通畅率，CDT 组的PTS 发生率在随访第6、12、24 及36 个月均低于AC组，但差异低于预期，总的PTS发生率无显著差异，与CAVA研究、ATTRACT研究亚组分析相似[7-8]。CAVA 研究[8]随访时间较短，对CDT 中远期疗效评估参考价值有限。ATTRACT研究[7]掺杂了多种血栓治疗方法以及过多的研究中心参与导致研究争议较大。

CaVenT 研究[9-10]是目前随访时间最长的多中心、随机对照研究，共入组209 例患者，CDT 组和AC 组分别为101 例、108 例，2 年期结果显示CDT 组与AC 组PTS 发生率分别为41.1%、55.6%（P ＜0.05），5 年期结果显示分别为42.5%、71%（P ＜0.05）。与CaVenT 研究相比，本研究随访时间相对较短，随访脱落例数较多、髂静脉支架植入比例偏低可能导致研究结论不同。

尽管本研究未能证实CDT 相比单纯抗凝能够明显降低髂股静脉血栓患者总的PTS 发生率，但本研究结果显示，在中重度PTS发生率上，CDT组均优于AC 组（均P ＜0.05）；而且在随访36 个月的生活质量评分中，CDT 组也优于AC 组（P ＜0.05）。考虑由于CDT 能够早期快速清除血栓，减少血栓对瓣膜和血管壁的损害程度，从而能够降低PTS 的严重程度，而中重度PTS 的发生与患者生活质量下降直接相关。该结论与ATTRACT 研究[7]亚组分析相一致。

在安全性方面，Alhazmi 等[11]荟萃分析报道CDT的出血风险是单纯抗凝的3.38 倍。本研究中CDT组患者住院期间较AC 组亦出现更多的出血事件，尽管严重出血事件比例较低（2/154，1.3%），但在选择CDT 治疗时，出血风险仍是重点评估内容。

本研究是单中心回顾性研究，未采用随机和盲法，可能存在选择偏倚；而且本研究相比CaVenT 等研究随访脱落例数明显增多，可能影响患者总体评估。当然，不同研究中随访时间的长短、髂静脉支架植入的比例、溶栓药物品种及剂量的选择、DVT 患者的平均发病时间等因素差别均可影响研究结果。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突