哌拉西林他唑巴坦致血小板减少1 例并个案文献分析*

梁万年，廖志远，钟 超，钟立城，梁 瑶

（中国科学院大学深圳医院＜光明＞药物临床试验机构办公室，广东 深圳 518106）

哌拉西林他唑巴坦为广谱半合成青霉素与β - 内酰胺酶抑制剂组成的复方制剂，抗菌谱广，临床广泛用于呼吸道感染、泌尿道感染、腹腔内感染、皮肤及软组织感染等。近年来有关使用哌拉西林他唑巴坦引起血小板减少的临床报道越来越多，但对其发病机制、临床特征等方面的认识仍不够系统和深入。在此，分析本院收治的1 例相关病例，并检索相关文献，旨在探讨其产生原因，为临床合理用药提供参考。现报道如下。

1 临床资料

患者，女，95岁，因“反复咳嗽、气喘10余年，再发呕吐1天”于2021年5月10日收入我院。患者10余年前诊断为慢性阻塞性肺疾病，期间咳嗽、咳痰、气喘反复发作，5 月9 日无明显诱因再次出现上述症状，并有呕吐，进食后明显。1 d后来我院就诊，查胸部CT示双肺感染，门诊以“慢性阻塞性肺疾病急性加重；肺部感染”收入院。

患者既往有高血压、冠心病、心力衰竭、慢性肾脏病（5 期）病史，否认药物、食物过敏史。入院体格检查示，体温（T）36.3 ℃，血压（BP）97/63 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脉搏（P）68次/分，呼吸频率（RR）16次/分。神志清楚，双肺呼吸音粗，可闻及散在哮鸣音，双下肺可闻及湿罗音，无胸膜摩擦音，心律齐。实验室检查示，白细胞计数（WBC）11.5 × 109/ L，中性粒细胞百分比（NEUT%）83.2%，血小板计数（PLT）313×109/L，血红蛋白（Hb）117 g/L，C 反应蛋白（CRP）11.7 mg/L，降钙素原（PCT）5.54 ng/mL，红细胞沉降率（ESR）15 mm/h，尿素氮（BUN）15.94 mmol/L，血肌酐（SCr）241.4 μmol/L。

入院当天予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（湘北威尔曼制药股份有限公司，批号为200901，规格为每支2.25 g）2.25 g 静脉滴注，8 h 1 次抗感染；次日上午复查血常规示，WBC和NEUT%较前升高，PLT降至31×109/L，下午再复查时为4×109/L，考虑主要由感染引起，故未停用哌拉西林他唑巴坦，予输注血小板2个治疗量（1个治疗量为200～300 mL，下同）。1 d 后PLT 升至47 ×109/L，继续输注血小板2 个治疗量。次日患者咳嗽、咳痰、气喘症状较入院时明显减轻，感染指标也较入院时下降，但PLT 再次降至4×109/L；患者感染已得到有效控制，但仍反复出现PLT 降低，考虑与哌拉西林他唑巴坦的使用有关，故于当日停用该药，并改用莫西沙星抗感染，继续输注血小板2 个治疗量。1 d 后PLT 升至99×109/ L，停止输注血小板；次日复查PLT 已正常（211 ×109/L），直至出院，患者未再出现PLT降低。

2 文献分析

2.1 资料来源

以“哌拉西林他唑巴坦”“血小板减少”为主题词，检索中国知网、维普、万方数据库，收集各数据库自建库起至2021 年7 月1 日关于哌拉西林他唑巴坦致血小板减少的个案报道，剔除重复及资料不完整的文献，最终纳入文献16篇［1-16］，涉及患者19例。

2.2 分析结果

2.2.1 患者临床资料

19 例患者中，男、女比例为1∶0.73，平均年龄（65.84±16.24）岁，以60岁以上为主（14例，73.68%）；用药原因主要为肺部感染（12 例，63.16%）；用法用量，4.5 g、每日3 次（tid）7 例（36.84%），3.375 g、每日4 次（qid）5 例（26.32%），4.5 g、每 日2 次（bid）4 例（21.05%）。联合用药10 例（52.63%），其中联用左氧氟沙星2 例（20.00%）。详见表1（用药后PLT 取多次检测值的最低值，表2同）。

表1 患者首次PLT降低的发生、处理及转归Tab.1 Occurrence，treatment and outcome of patients′ first PLT decrease

表2 3例患者2次PLT降低发生特点Tab.2 Characteristics of the two times of the occurrence of PLT decrease in three patients

2.2.2 患者PLT 降低的发生、处理及转归

首次发生：19例患者PLT降低发生于用药后1～20 d，平均（8.42±5.65）d，以用药后14 d 内发生较多（14 例，73.68%），用药后PLT 平均（42.21 ± 30.74）× 109/ L，最低时为2 × 109/ L，1 例肾功能不全患者在用药前已出现PLT低于100×109/L，6例患者出现出血相关临床症状，其中5 例（83.33%）为联合用药。联合用药、非联合用药患者PLT 降低平均发生时间分别为（8.00 ±5.20）d 和（8.88 ± 6.41）d，用药后平均PLT 分别为（33.20±28.92）×109/L 和（52.22±31.15）×109/L。18 例患者（表1 中8 号患者用药4 d 后转归记录不详，予剔除）平均转归时间为（7.50±3.34）d，11 例（61.11%）单予停用/ 换药处理，其余7 例（38.89%）联用（停用/换药+ 其他对症治疗），措施包括输注同型血小板、刺激血小板生成等，患者PLT 均可恢复至正常范围。详见表1。

再次发生：19例患者中有3例（表1中编号为1，16，18 的患者）再次使用哌拉西林他唑巴坦发生PLT 降低，有1例再次使用后发生尿血、胃出血的临床表现。3例患者2 次PLT 降低发生特点见表2。第1 次、第2 次发生PLT 降低的平均时间分别为（11.66±5.77）d 和（7.33±3.51）d，用药后PLT 最低值的平均值分别为（42.00 ±34.59）×109/L和（38.33±32.02）×109/L。

3 讨论

通常将PLT ＜100×109/L 定义为血小板减少［17］，临床将其发生原因分为原发性和获得性，后者常因感染、免疫紊乱或创伤等引起［17］。青霉素类药物引起血小板减少的作用机制为血小板破坏增多，半抗原诱导的抗体生成导致药物诱导的免疫性血小板减少症［17］。20 世纪90 年代，GEORGE 等［18］便通过对已发表的血小板减少症病例进行系统研究，最终筛选出哌拉西林等48种可致血小板减少症的药物。REESE等［19］在至少10例使用哌拉西林后出现血小板减少患者的血清中检测到药物依赖性血小板抗体。ARNOLD 等［20］报道青霉素类药物引起的血小板减少与半抗原诱导的抗体有关。哌拉西林为半合成的氨脲苄类抗假单胞菌青霉素，因此，哌拉西林他唑巴坦引起血小板减少的作用机制很可能类似于青霉素［21］。

本研究中患者入院时PLT正常，使用哌拉西林他唑巴坦的第2 天下降（最低时为4×109/L），按照《中国成人重症患者血小板减少诊疗专家共识》［17］，属重度血小板减少。因该患者无血液系统疾病，入院后出现PLT 降低主要考虑感染和药物相关因素。在患者临床症状与感染指标好转（提示感染得到有效控制）的情况下，患者的PLT即使经输注血小板治疗仍无法纠正，考虑和药物相关的可能性大。患者合并肾功能不全，其初始给药方案为参考药品说明书所载肌酐清除率并经计算后选择，使用的剂量与频次也合理。血小板减少是哌拉西林他唑巴坦药品说明书中注明的药品不良反应，参照国家药品不良反应中心发布的《常见严重药品不良反应技术规范及评价标准》中的药品不良反应关联性评价标准并结合患者具体情况，该例哌拉西林他唑巴坦引起血小板减少的关联性评价为“很可能”。

本研究结果显示，老年（＞60 岁）患者使用哌拉西林他唑巴坦可能更易发生血小板减少。同时联合用药患者较非联合用药可能更易发生血小板减少，且用药后PLT降幅更大，尤其是联用其他抗菌药时。抗菌药、抗凝血药、抗肿瘤药和免疫抑制剂、血小板抑制剂、解热镇痛抗炎药、抗癫痫药物、降糖药等均可引起血小板减少。临床对于不明原因的血小板减少患者，需警惕是否使用过上述药物［19-20］。血小板减少多在用药后14 d 内发生，且再次使用哌拉西林他唑巴坦的患者发生血小板减少的平均时间更短，用药后PLT 降幅更大，提示一旦使用哌拉西林他唑巴坦后出现血小板减少，应避免再次使用，与相关文献报道一致［21-22］。血小板减少引起出血的主要表现为皮肤淤点淤斑、牙龈出血、鼻出血、月经过多、关节或肌肉血肿，严重者可发生血尿、消化道出血、眼底出血甚至脑出血［17］。本研究中根据患者病情予选择性输注同型血小板、刺激血小板生成等治疗，其PLT 均可恢复至正常范围。停用引起血小板减少的药物也是药源性血小板减少症的一线治疗措施［23］。

综上所述，哌拉西林他唑巴坦引起血小板减少的高危因素是老年、联用可能导致血小板减少的药物，以及长疗程用药，这与文献［21 - 22］的报道一致。目前，临床对于使用哌拉西林他唑巴坦后出现的血小板减少症易忽视或误诊，建议使用该药前应详细询问患者用药过敏史、既往史、家族史，严格掌握适应证和禁忌证，尽量避免长疗程使用，用药后已出现血小板减少的患者应避免再用该药。一旦用药后出现血小板减少症，应及时停药并对症处理，密切关注患者病情变化，以保障临床用药安全。