桂枝茯苓胶囊（丸/汤）联合孕三烯酮治疗子宫内膜异位症Meta 分析*

阮 洁，朱青梅，李 静，李红玲，赵 军

（新疆医科大学第一附属医院，新疆 乌鲁木齐 830011）

子宫内膜异位症（EMT）属雌激素依赖性疾病，可导致痛经与不孕，严重影响女性的生活质量［1］。EMT 在全球育龄女性中的发生率约为10%，其中不孕症发病率达50%［2］。与普通人群相比，EMT 患者肠易激综合征、便秘、卵巢癌、子宫内膜癌等合并症的发病率更高［3］。目前的治疗方法有手术、非甾体抗炎药、激素等，可缓解部分明显症状［4］，孕三烯酮有较强的抗雌激素活性及抗孕激素作用，可使子宫内膜及异位病灶细胞失活和退化，进而萎缩，是EMT 诊治指南推荐的主要治疗药物［5］，但激素治疗也有副作用，且复发率高［6］。中医认为，EMT 的基本病机为血瘀［7］，桂枝茯苓胶囊（丸/汤）的主要功效是活血化瘀消瘕，其可通过扩张周围血管改善子宫微循环，调节免疫及神经系统等的功能［8］。动物实验证实，桂枝茯苓胶囊（丸/汤）能有效缓解痛经［9］。也有研究表明，其治疗子宫肌瘤、EMT 等妇科疾病效果显著［10］。本研究中系统评价了桂枝茯苓胶囊（丸/汤）联合孕三烯酮与单用孕三烯酮治疗EMT 的疗效及安全性的差异，为临床合理联用两药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、The Cochrane Library，中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（WanFang）数据库，以及中国生物医学文献数据库（CBM），检索时限为各数据库自建库起至2022年3月31 日。中文检索词为“桂枝茯苓胶囊”“桂枝茯苓汤”“桂枝茯苓丸”“孕三烯酮”“子宫内膜异位症”“内异症”“巧克力囊肿”；英文检索词为“Guizhi Fuling Capsule”“Guizhi fuling decoction”“Cinnamon Twig and Poria decoction（CTPD）”“EMT”“Gestrinone”“Endometriosis”“Chocolate cyst”。另外，研究者手动检索相关杂志，并在参考文献中追踪相关文献。

1.2 文献纳入及排除标准

纳入标准：研究类型为国内外公开发表的随机对照试验（RCT）。采用桂枝茯苓胶囊（丸/汤）联合孕三烯酮治疗EMT；语种限中文或英文，患者一般资料齐全，组间具有可比性，是否采用盲法不限。研究对象为依据《子宫内膜异位症的诊治指南（2015 年版）》［5］确诊的EMT 患者。对照组予孕三烯酮或安慰剂干预，试验组予桂枝茯苓胶囊（丸/汤）联合孕三烯酮干预；疗程及是否手术均不限。

排除标准：1）病例报告、综述、体外研究或动物实验研究；2）重复发表、Meta 分析和无法获取全文；3）未报告试验结果和结局指标、数据统计不完整或无法提取。

结局指标：①总有效率；②视觉模拟量表（VAS）评分；③复发率；④妊娠率；⑤卵泡刺激素（FSH）水平；⑥黄体生成素（LH）水平；⑦雌二醇（E2）水平；⑧血清糖类抗原125（CA125）水平；⑨药品不良反应（ADR）发生率。其中前8项应至少具备1项。

1.3 文献筛选、质量评价及证据质量评价

文献筛选：检索所得文献导入NoteExpress 文献管理软件，由2名研究者独立提取有效数据并进行文献质量评价，意见有分歧时协商解决，最后由第3 名研究者完成数据整理。

研究质量评价：参照Cochrane 系统评价指导手册［11］提供的偏倚风险评估工具（Version 5.1.0）评估纳入研究的偏倚风险，结果分为“高风险”“低风险”“不清楚”。

证据质量评价：应用GRADE 系统推荐分级方法，根据偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性、发表偏倚5个方面评定。A，B，C，D级分别为高、中、低、极低质量。

1.4 统计学处理

采用RevMan 5.3 软件分析。连续型变量采用均数差（MD）及其95%置信区间（95%CI）分析，二分类变量资料采用比值比（OR）及其95%CI分析。各研究结果间的统计学异质性分析行χ2检验，若无明显异质性（P＞0.1，I2＜50%），则采用固定效应模型分析；反之，则采用随机效应模型分析。若有临床异质性，则分析其可能来源，并采用敏感性分析或亚组分析寻找异质性产生的原因。采用倒漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索与筛选

初步检索得相关文献97篇，其中CNKI 19篇，WanFang 30 篇，VIP 14 篇，CBM 32 篇，通过其他资源补充获得2 篇；经NoteExpress 软件查重，剔除重复文献51 篇；阅读文题和摘要剔除文献25 篇，其中临床对照试验不符13篇，疾病不一致6篇，动物实验3篇，重复文献2篇，系统评价1 篇；阅读全文后剔除4 篇，其中重复发表、非RCT各2篇。最终纳入17篇［12-28］。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究涉及患者1 623例，其中试验组823例，对照组800 例，均为口服给药。研究时间2～12 个月。纳入研究均在中国大陆进行，发表于2009 年至2021 年。纳入研究的基本特征见表1。表1中，C为对照组，T为试验组，表2 同；孕为孕三烯酮，单次用量为2.5 mg，除文献［15］给药频率为每日1 次外，其余均为每周2 次；达为达那唑，tid 为每日3 次；米为米非司酮胶囊，qd 为每日1次；桂丸为桂枝茯苓丸（每6 g相当于桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、赤芍生药各1 g）；桂囊为桂枝茯苓胶囊（用法用量均为每次0.93 g、每日3 次，相当于前述生药各2.16 g/ d）；桂汤为桂枝茯苓汤（文献［19］给药剂量相当于前述各生药分别为3，12，9，9，9 g/d，文献［27-28］给药剂量均相当于前述各生药分别为15，15，12，12，12 g/d）；bid为每日2次；-为未提及；①-⑨对应内容同1.2项下结局指标。

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included RCTs

表2 结局指标GRADE证据质量评价结果Tab.2 Results of evidence quality evaluation of outcome indicators by GRADE

2.3 纳入研究的质量评价

文献质量评价：纳入研究均提及随机分组，其中8 项［12，14，16，18-19，26-28］采用随机数字表法分组，1 项［13］按就诊次序随机分组，1 项［20］采用随机信封法分组，偏倚风险均为低风险。其余7 项［15，17，21-25］中未详细描述随机方法。纳入研究均未提及是否采用分配隐藏、是否实施盲法、是否有退出和失访情况，选择性报告研究结果与结果数据的完整性均为低风险，且均未发现其他偏倚。纳入研究的质量评价结果见图1。

图1 纳入研究偏倚风险评估Fig.1 Assessment of risk of bias for included RCTs

证据质量评价：采用GRADEpro 3.6 软件对纳入研究的结局指标进行证据分级，结果显示，桂枝茯苓胶囊（丸/汤）联合孕三烯酮治疗EMT 相关结局指标的证据质量评级为中（等）质量或极低质量。详见表2。

2.4 Meta 分析结果

总有效率：有15 项研究［12-15，17-22，24-28］报道，涉及1 431例患者。各研究间无统计学异质性（P=1.00，I2=0），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组总有效率显著高于对照组［OR= 4.10，95%CI（2.91，5.77），P＜0.000 01］。详见图2。

图2 两组总有效率Meta分析森林图Fig.2 Meta-analysis forest plot of total effective rate between the two groups

VAS 评分：有4 项研究［13，16，21，27］报道，涉及430 例患者。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=91%），采用随机效应模型分析。结果显示，试验组VAS评分显著低于对照组［MD= - 1.77，95%CI（- 2.04，-1.49），P＜0.000 01］。详见图3。

图3 两组VAS评分Meta分析森林图Fig.3 Meta-analysis forest plot of VAS score between the two groups

复发率：有6项研究［17，21-25］报道，涉及494例患者。各研究间无统计学异质性（P=0.97，I2=0），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组复发率显著低于对照组［OR= 0.37，95%CI（0.20，0.66），P= 0.000 9］。详见图4。

图4 两组复发率Meta分析森林图Fig.4 Meta-analysis forest plot of relapse rate between the two groups

妊娠率：有6项研究［17，19，21，23-24，28］报道，涉及596例患者。各研究间无统计学异质性（P=0.71，I2=0），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组妊娠率显著高于对照组［OR=2.33，95%CI（1.61，3.38），P＜0.000 01］。详见图5。

图5 两组妊娠率Meta分析森林图Fig.5 Meta-analysis forest plot of pregnancy rate between the two groups

FSH水平：有6项研究［12，15，18，21，26，28］报道，涉及528例患者。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=99%），采用随机效应模型分析。结果显示，试验组FSH水平改善程度与对照组相当［MD= - 0.81，95%CI（-2.80，1.18），P=0.43］。详见图6。

图6 两组FSH水平Meta分析森林图Fig.6 Meta-analysis forest plot of FSH level between the two groups

LH 水平：有7 项研究［12，14-15，18，21，26，28］报道，涉及726 例患者。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2= 98%），采用随机效应模型分析。结果显示，试验组LH 水平改善程度与对照组相当［MD= - 0.74，95%CI（-1.59，0.12），P=0.09］。详见图7。

图7 两组LH水平Meta分析森林图Fig.7 Meta-analysis forest plot of LH level between the two groups

E2水平：有8 项研究［12，14-15，18-19，21，26，28］报道，涉及839 例患者。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2=99%），故采用随机效应模型分析。结果显示，试验组E2水平改善程度显著优于对照组［MD= - 24.91，95%CI（-42.72，-7.11），P=0.006］。详见图8。

图8 两组E2水平Meta分析森林图Fig.8 Meta-analysis forest plot of E2 level between the two groups

CA125 水平：有5 项研究［12，18，21，27-28］报道，涉及478 例患者。各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I2= 97.3%），采用随机效应模型分析。因异质性较大，进一步按药品进行亚组分析。结果显示，试验组CA125水平改善程度显著优于对照组［MD= - 10.84，95%CI（-15.19，-6.49），P＜0.000 01］，且桂枝茯苓丸亚组［MD=-15.12，95%CI（-16.66，-13.58），P＜0.000 01］，桂枝茯苓汤亚组［MD= - 6.51，95%CI（ - 7.78，- 5.25），P＜0.000 01］，桂枝茯苓胶囊亚组［MD=-8.86，95%CI（- 10.85，- 6.87），P＜0.000 01］均显著优于对照组。详见图9。

图9 两组CA125水平Meta分析森林图Fig.9 Meta-analysis forest plot of CA125 level between the two groups

ADR发生率：有6项研究［14，20-23，26］报道，涉及610例患者。各研究间无统计学异质性（P= 0.32，I2= 15%），采用固定效应模型分析。结果显示，试验组ADR 发生率显著低于对照组［OR= 0.37，95%CI（0.22，0.60），P＜0.000 1］。详见图10。

图10 两组ADR发生率Meta分析森林图Fig.10 Meta-analysis forest plot of the incidence of ADR between the two groups

2.5 敏感性分析

结局指标中，VAS 评分及FSH，LH，E2，CA125 水平的异质性大，对每个指标依次剔除各项研究后，结果均未发生明显改变，提示结果较稳定；又以每项研究的给药剂型进行亚组分析，仅VAS 评分异质性明显降低，其他指标均未发生明显改变，提示给药剂型可能是导致VAS 评分呈高异质性的原因，但可能与FSH，LH，E2，CA125 水平结果的高异质性无关；以疗程进行亚组分析，结果各指标均未发生明显改变，提示疗程可能不是导致VAS 评分及FSH，LH，E2，CA125 水平结果呈高异质性的原因。

2.6 发表偏倚分析

以总有效率为指标绘制倒漏斗图，结果图形不对称（图11），提示纳入研究存在一定的发表偏倚。

图11 总有效率的倒漏斗图Fig.11 Inverted funnel plot of total effective rate

3 讨论

3.1 制剂联合治疗的意义和理论基础

目前，EMT 常用治疗药物有非甾体抗炎药、口服避孕药（米非司酮）、高效孕激素、雄激素衍生物（孕三烯酮）及促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）五大类，各种方案疗效基本相同，但副作用不同。孕三烯酮作为指南推荐用药［29］，能抑制LH 及FSH 的分泌，进而使异位子宫内膜萎缩，减少病灶和粘连；另外孕三烯酮对子宫内膜异位病灶产生直接抑制作用，可加快起效速度，提升疗效［30］。查阅文献发现，桂枝茯苓也常与米非司酮、孕三烯酮、GnRH - a 联用治疗EMT，其中与前两者联用较多［31-35］。中医认为，EMT 发病机制为血液凝滞于胞宫致脉络血管阻滞引起气血不畅，治疗当以活血散瘀为基本原则［36］。桂枝茯苓方由桂枝、茯苓、牡丹皮、桃仁、芍药等药材组方，有活血化瘀、温通经脉的功效，药性平和，为血瘀证基础用药［37］。WANG 等［38］研究发现，桂枝茯苓丸在抑制炎性反应、调节细胞的凋亡和增殖、降低氧化应激、抑制血管生成等方面均有一定作用，其中体外实验证实了桂枝茯苓丸具有促凋亡作用。也有研究表明，桂枝茯苓胶囊（丸/汤）可直接拮抗子宫内膜的增殖，使增殖内膜逐步转变为正常内膜［39］。桂枝茯苓胶囊（丸/汤）联合孕三烯酮治疗EMT，可在抑制异位病灶细胞活性的同时散瘀通经活血，改善病情，且加用桂枝茯苓胶囊（丸/汤）可减少孕三烯酮的服用剂量，并减少ADR。

3.2 有效性评价

Meta分析结果显示，桂枝茯苓胶囊（丸/汤）联合孕三烯酮治疗EMT 疗效显著，且在主要结局指标（总有效率、复发率、妊娠率）方面有明显优势。FSH，LH，E2水平均可反映卵巢的功能，为结局指标中的次要指标，试验组E2水平改善程度优于对照组，说明桂枝茯苓胶囊（丸/汤）对EMT 卵巢功能有良好的调整作用，从而发挥治疗作用。EMT患者CA125水平为正常值的2～4倍，故该指标可用于诊断和评估EMT 的严重程度，并对预后有预测价值［12］。Meta分析结果也显示，两药联用能明显降低CA125水平，说明联合用药可改善EMT患者的预后。

部分结局指标异质性较大，考虑是否因药物剂型不同，故根据《中国药典（一部）》［40］将3 种不同剂型的药物换算为生药量［其中桂枝茯苓汤中5 味主药用量（生药量）可有加减［19］］，发现3 种剂型生药量相差略大，可能会对结果造成一定影响。根据不同剂型分组，并对异质性较大的结局指标（VAS 评分及FSH，LH，E2，CA125 水平）分别行亚组分析，发现仅VAS 评分异质性明显降低，提示给药剂型可能是导致VAS 评分高异质性的原因，但可能不是FSH，LH，E2，CA125 水平呈高异质性的原因。分析FSH，LH，E2，CA125 水平异质性产生的其他原因，推测发现，女性激素水平存在周期性，测量时间及病情轻重的不同可能是异质性的来源，故希望后期临床试验的开展应尽可能明确激素水平测量时间，更好地指导临床治疗。

GRADE 证据质量分级结果显示，主要指标中总有效率、复发率和妊娠率均为中等质量证据，VAS 评分为极低质量证据；次要指标中CA125 水平也为中等质量证据，FSH，LH，E2水平均为极低质量证据。故在使用孕三烯酮治疗EMT 且考虑提高有效率、妊娠率和降低复发率时，可联用桂枝茯苓胶囊（丸/汤）。

3.3 安全性评价

仅6 项研究报告了ADR，结果显示，试验组ADR 发生率明显低于对照组。两组ADR 基本相同，主要是转氨酶轻度升高、胃部不适、阴道流血、头晕乏力、潮热等，均较轻微，未予特别干预，均可自行消失。韩亚等［41］的研究发现，中西医结合治疗EMT 有增效和减少ADR 的效果。该系统评价的差异也说明桂枝茯苓胶囊（丸/汤）对孕三烯酮ADR 的发生有一定改善作用，ADR 发生率的证据质量评价也为中（等）质量，故认为桂枝茯苓胶囊（丸/汤）是治疗EMT较安全的辅助用药。

3.4 研究局限性

近年来，桂枝茯苓胶囊（丸/汤）联合孕三烯酮治疗EMT的文献陆续发表，但其Meta分析未见报道，本文通过系统评价首次将各小样本研究进行数据合并分析。但本研究仍存在以下局限性。1）纳入研究的方法学质量普遍不高，存在偏倚，可能会降低研究结果的真实性；2）纳入研究均在我国进行，可能存在一定的发表偏倚；3）纳入研究3 种剂型的中药组成虽相同，但剂型不同，换算成生药量的给药剂量有差异，且纳入文献用药疗程不一致，有些文献在药物治疗前还采取了腹腔镜手术，这些均会导致同组分析异质性增大，影响结果的可靠性和结论的外推性。

3.5 小结

综上所述，桂枝茯苓胶囊（丸/汤）联合孕三烯酮治疗EMT 较单用孕三烯酮疗效更好，可改善孕三烯酮导致的围绝经期症状，且复发率及ADR 发生率更低。临床使用孕三烯酮治疗EMT 时，可联用桂枝茯苓胶囊（丸/汤），以提高临床疗效，降低ADR 发生率。但此结果仍需更多大规模、多中心、随机、双盲的高质量临床试验进一步验证，以得出更可靠的结论。