度拉糖肽药品不良反应个案文献分析*

周 杨，蒋伟豪

（1. 四川省成都市第五人民医院，四川 成都 611130； 2. 西南医科大学，四川 泸州 646000）

度拉糖肽属胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）［1］，于2019 年在我国获批上市，常见药品不良反应（ADR）主要为胃肠道反应［2］。目前关于其ADR 的个案报道较少，本研究中以国内外已有个案报道为基础，旨在分析该ADR 发生、发展的特点，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索中国知网、万方、维普数据库、PubMed、Web of Science。中文检索词为“度拉糖肽”“不良反应”“病例报道”；英文检索词为“dulaglutide”“adverse reaction”“case report”。检索时限为2014年9月至2022年3月，剔除表述不清晰、重复病例的文献，得到符合条件的文献共11篇（涉及患者11例），均为国外文献［3-13］。

1.2 方法

统计患者的性别、年龄、合并基础疾病、用药剂量、用药情况，以及ADR 的发生时间、临床表现、处理与转归等信息，并按《药品不良反应报告和监测管理办法》的相关要求判断该ADR与用药的关联性。

2 结果

2.1 患者基本情况

患者的性别与年龄分布情况见表1；基础疾病均有糖尿病，同时合并丙型肝炎、高血压、焦虑症、肥胖、慢性阻塞性肺疾病、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、阻塞性睡眠呼吸暂停、高脂血症等。度拉糖肽给药剂量为每周0.75～1.5 mg；联合用药品种1～4种，主要为降糖药、降压药、调脂药和抗血小板药。其中降糖药为二甲双胍、磺酰脲类降糖药和胰岛素，降压药为氨氯地平、比索洛尔，调脂药为辛伐他汀和瑞舒伐他汀，抗血小板药主要为阿司匹林。参考上述联用药物的药品说明书，其与度拉糖肽未见明显相互作用。但在使用度拉糖肽时，应考虑维持或逐步减少胰岛素剂量，若减量或停药过快，可增加糖尿病酮症酸中毒风险。

表1 患者性别与年龄分布［例（%），n=11］Tab.1 Distribution of the patients′ gender and age［case（%），n=11］

2.2 ADR 发生特点

ADR 发生时间为用药后0（立即发生且伴随全过程）～16 个月，以用药后2 个月内较多（72.73%），详见表2。ADR 累及器官/系统及临床表现见表3。11例患者中，10 例停药和对症支持治疗后均有好转，1 例严重过敏反应患者预后不良，出现缺血性脑损伤。ADR 的表现、处理及转归详见表4。

表3 ADR累及器官/系统及临床表现（n=11）Tab.3 Organs/systems involved in ADRs and their clinical manifestations（n=11）

表4 ADR的临床表现、处理及转归Tab.4 Clinical manifestation，treatments and outcomes of ADRs

2.3 关联性评价

按《药品不良反应报告和监测管理办法》评价，11 例ADR与使用度拉糖肽的相关性均为“可能”。

3 讨论

3.1 ADR 类型

度拉糖肽药品说明书中常见ADR 为胃肠道反应，包括恶心、呕吐和腹泻。此外还有低血糖、急性胰腺炎、心率增快、过敏反应等。胆囊炎、房颤加重在其药品说明书中有明确记载，考虑为一般ADR。而涉及皮肤系统的坏疽性脓皮病、麻疹样药疹、大疱性类天疱疮，以及消化系统的药物性肝损伤在其药品说明书中未见收载，应为新的ADR，其中坏疽性脓皮病和大疱性类天疱疮发生程度较严重，延长了患者的住院时间，故考虑为新的严重ADR。

3.2 ADR 与性别、年龄及用药剂量、时间的关系

本研究中纳入ADR 病例的性别差异不明显，年龄以50 岁以上较多（90.91%），与2 型糖尿病的常见发病年龄相符。同时，随着年龄的增加，老年人机体功能减退，肝肾代谢能力下降，这也是ADR增多的因素之一。

本研究中11例患者的用药剂量为每周0.75～1.5 mg，属常规用法用量。虽然近期有研究发现，患者大剂量（每周3.0 mg 和4.5 mg）使用度拉糖肽后的ADR 发生率与使用1.5 mg 时并无显著差异［14］，但仍建议按药品说明书规定使用，不应随意增加剂量。

本研究结果发现，度拉糖肽的ADR 发生时间跨度相对较大。故在开始应用度拉糖肽时就要密切监测患者情况，加强用药监护与教育，及时处理ADR。

3.3 ADR 累及系统及临床表现

皮肤及附件：有资料显示，二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂与大疱性类天疱疮有一定相关性［15］。且由于胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体在皮肤成纤维细胞和角质形成细胞中表达，GLP-1 RA 也可能会损伤皮肤［16］。因此GLP - 1 RA 与DPP - 4 抑制剂造成皮肤及附件ADR 可能有相似的机制，建议用药前需特别详细询问患者的既往用药史和过敏史。

循环系统：GLP - 1 受体在人类胰腺、肠道和心脏中均有发现［17］。动物实验表明，自主神经系统GLP - 1受体的激活增强了交感神经系统的活性，减弱了副交感神经系统的活性。有学者认为，心肌GLP - 1 受体的过度激活可能会增加阵发性房颤患者的房颤加重风险［18］。另外，关于脑静脉血栓的形成可能和患者恶心呕吐所致脱水有关。度拉糖肽的循环系统ADR 虽发生率较低，但仍需重视，对于既往有心律失常的患者应慎用。

消化系统：胃肠道反应是度拉糖肽最常见的ADR类型。根据国内的一项调查，胃肠道反应在治疗前2 周最显著［19］，度拉糖肽药品说明书中也提到分别使用度拉糖肽0.75 mg 和1.5 mg（均为每周）时，累积报告104 周的胃肠道不良事件发生率，包括恶心（12.9% 和21.2%）、腹 泻（10.7% 和13.7%）和 呕 吐（6.9% 和11.5%），多为轻度或中度。本研究中收集到的患者用药后出现的胃轻瘫，考虑目前度拉糖肽尚未在重度胃肠道疾病患者中应用，因此用药前需评估患者胃肠道疾病情况。另外，该药会延缓胃排空和延长胆囊收缩的时间，可能增加胆囊相关并发症的风险。

3.4 药学监护建议

结合本研究收集的案例情况和临床应用实际，建议医务人员从小剂量开始使用度拉糖肽，使用前关注患者既往用药史和过敏史，发现ADR 时及时处理。通常肝功能损害患者无须调整用药剂量，但结合本研究中使用药物后出现药物性肝损伤的案例，使用期间仍需加强肝肾功能的监测。此外，既往有心律失常、急慢性肾功能损伤的患者应慎用该药。若怀疑发生了胰腺炎，应逐步停用。对确诊但未确定由其他原因引起的胰腺炎，不应再次使用度拉糖肽。

综上所述，度拉糖肽作为新型降糖药，为糖尿病的治疗提供了新选择，但其ADR 不容忽视。本研究中纳入度拉糖肽引起的ADR 累及多个系统，部分ADR 在其药品说明书中未收载，随着该药国内上市后的广泛使用，可能会有更多未知ADR 的出现，医务人员需不断加强对度拉糖肽ADR 的认识，尤其加强对合并多种疾病患者的用药监护。同时，关于度拉糖肽ADR 的发生机制还有待进一步研究。