混合型膀胱小细胞癌1例报道及文献回顾

孟祥迪,韩宇平,魏 鑫,马兆森,王志新

(吉林大学中日联谊医院 泌尿外科,吉林 长春130033)

膀胱小细胞癌(SCCB)是一种低分化神经内分泌肿瘤,目前对该病的了解相对较少,治疗方法多借鉴于小细胞肺癌。本文报道1例罕见的混合型膀胱小细胞癌患者。

1 临床资料

患者,男,75岁,因“发现肉眼血尿3个月,加重10余天”于2020年12月5日入院。既往就诊于外院行泌尿系彩超提示:膀胱内多发低回声包块。体格检查未见明显异常。入院实验室检查:血色素 153 g/L,尿常规 WBC 26.3/μl,RBC 6888.20/μl,肌酐 81.4 μmol/L,碱性磷酸酶 85.21 IU/L,PSA 2.63 ng/ml。膀胱MR平扫+弥散提示:膀胱璧弥漫性增厚,以前璧及左后璧为著,局部呈结节状突向腔内,边缘欠清,T1WI呈稍等信号、T2WI呈稍高信号,DWI呈高信号,ADC图呈低信号,局部膀胱肌层T2WI低信号消失,与左侧精囊腺肌前列腺分届不清,考虑膀胱癌(T4aNxMx),伴前列腺及左侧精囊腺受侵可能性大。因该患膀胱痉挛严重,且不能耐受膀胱镜检查。于2020年12月9日在全麻下行无痛膀胱镜检查,术中见:膀胱左侧璧、膀胱颈部4-6点处见多发菜花样肿物,部分融合成片,质硬,宽基底,且与前列腺分界不清。因肿瘤多发,考虑电切无法取净,遂取典型组织行病理活检。病理结果显示:结合组织学形态及免疫标记结果支持为混合型小细胞癌。免疫组织化学标记结果,尿路上皮癌:CK7+、Ki67约70%+、P53约90%+、CK20+、GATA-3+、Uroplakin II+、CK5/6+、P40+、P63+;小细胞癌:Ki67约90%+、P53约90%+、Syn+。完善胸部CT、头颅CT及腹部CT等检查,均提示未见远处转移。于2020年12月16日在全麻下行腹腔镜下根治性膀胱切除术+双侧输尿管皮肤造口术。手术顺利,术后病理诊断:恶性肿瘤(大小2.5 cm×2.0 cm×1.2 cm),结合形态及免疫标记结果支持为混合型小细胞癌(混合成分为高级别尿路上皮癌伴鳞状及腺样分化,成分<50%),侵透膀胱壁全层达左侧精囊腺被膜并累及前列腺,癌组织伴坏死间质纤维化,较多脉管内癌栓,神经可见累及,双侧输尿管切缘、双侧输精管切缘、尿道切缘均未见癌,右侧精囊腺未见癌。前列腺腺癌(见于两张切片,镜下大小分别为1.0 cm×0.5 cm及1.0 cm×0.6 cm),癌组织侵及神经,Gleason评分3+4,分级分组:2组。免疫组织化学标记结果,G片:P504S(+)、PSA,K片:尿路上皮癌:Ki67约70%+、P40+、CK5+、P53约70%+、CK7+、GATA-3局部+;小细胞癌:CD117+、P53约70%+、Ki67约70%+、CD56+、Syn+、Villin部分+。术后4天即可下床活动,于术后8天出院。随访半年,患者因多器官功能衰竭死亡。

2 讨论

SCCB临床发病率极低,有研究统计了SEER数据库中从1991年到2005年的所有SCCB患者总计642例,分析发现了SCCB占所有膀胱癌的比例仅为0.4%,其中男性与女性比例为3∶1,中位年龄为73岁,中位总生存期(OS)为11个月[1]。与膀胱移行细胞癌一样,SCCB通常和吸烟史有关。目前对于SCCB起源已有不同的理论假设,包括:(1)由尿路上皮化生引起;(2)膀胱神经上皮细胞的恶性转化导致SCCB;(3)其起源可能是一种多潜能干细胞,能够根据特定的转化或进展的相关影响分化成各种细胞类型,这也是最广为接受的观点[2]。对于SCCB分子机制的研究一直都是热点,人们希望通过对分子机制的研究,进一步了解其发病机理,并为膀胱小细胞癌的治疗找到新的靶点。TP53和RB1是SCCB中最常发生改变的基因,其突变决定了小细胞表型[3]。近期有研究表明TERT启动子体细胞突变是膀胱小细胞癌的一种高频基因改变,且TERT启动子可作为前列腺和膀胱SCC的差异性生物标志物的潜在诊断手段,并进一步支持不同部位的SCC在分子结构上是不同的[4]。

SCCB的临床特征与膀胱尿路上皮癌相似,但大部分肿瘤被发现时已是局部晚期。肉眼血尿是其最常见的症状,其他的症状包括排尿困难、尿频、腰痛、体重减轻或因尿道梗阻、反复尿路感染等导致的急性肾功能衰竭[2]。少数患者会出现副肿瘤综合征,包括高钙血症、库欣综合征、低磷血症或神经系统疾病等[5]。SCCB的诊断主要通过膀胱镜和经尿道膀胱切除术(TURBT)获得标本的组织病理学检查来完成,临床分期需要结合病史、查体及相关CT、MRI等检查来确定。组织学上小细胞癌与尿路上皮癌混合成分占大多数,光镜下用曙红和苏木精染色的癌组织显示细胞堆积,细胞质稀少,几乎没有细胞器。肿瘤则由小而圆的恶性细胞构成,其细胞核突出呈圆形或卵圆形,成致密性并均匀分布,其他特征包括有丝分裂活跃、可变坏死和存在挤压伪影[6]。本例患者即为混合型SCCB,其混合成分为高级别尿路上皮癌伴鳞状及腺样分化,成分<50%。而对膀胱小细胞癌误诊的原因可能是有一部分SCCB是由较大细胞组成,容易被诊断为典型的尿路上皮癌。支持SCCB光镜诊断最有价值的神经内分泌标记物是突触素、嗜铬粒染色和CD56,有研究证明联合应用这些标记物,其敏感性及特异性可达96%和100%[7]。但这些标记物的阴性染色并不排除SCCB,基于光镜特征的诊断仍然是金标准。

目前,膀胱小细胞癌尚无公认的治疗方案,受限于病例数较少,研究大多为回顾性分析。治疗方式包括根治性膀胱切除术、化疗、放疗和经尿道肿瘤切除术(TURBT)等。相关研究表明接受以铂类为主的新辅助化疗对小细胞癌预后有显著影响,并有助于改善病理分期,建议无论其疾病分期如何,都应进行新辅助化疗[7]。一项来自英国的大型回顾性研究显示接受化疗的患者的中位OS为21.6个月(15.5～27.6个月),而未接受化疗的患者中位OS为9.1个月(5.4～12.8个月);对于接受化疗的患者中5年存活率为33.1%,而未接受的患者则为13.7%[8]。有研究认为化疗联合放疗的治疗方案,可以作为新辅助化疗后膀胱切除术的替代方案,即使出现了复发,但大部分患者的抢救性治疗是成功的[9]。Chau等[8]研究表明,接受根治性膀胱切除术的患者与接受放射治疗的患者的中位OS无明显差异(26.7,17.1～36.3个月vs 26.7,17.1～36.3个月)。还有学者认为,与根治性膀胱切除术相比,保留膀胱疗法可以作为早期SCCB的一线治疗方案,即先行TUPRT后进行化疗和放疗。其观点认为小细胞癌总是与高转移倾向和高死亡率有关,保留膀胱疗法可以使患者免于根治性膀胱切除术中的高死亡率及术后并发症[10]。

术后病理还发现合并前列腺癌,这在医学上称之为多原发恶性肿瘤(MPMNs)。其主要是指患者机体内一个或者多个器官在同一时间或先后出现恶性肿瘤的情形[11]。其发病机制可总结为外源性和内源性,外源性指周围环境因素和医源性感染等,内源性指遗传因素和抑癌基因突变等。本例为混合型膀胱小细胞癌合并偶发前列腺癌,对于50岁以上或有前列腺癌家族史的膀胱肿瘤患者,均建议行PSA、直肠指诊、经直肠前列腺彩超及前列腺MR等,必要时需进一步行前列腺穿刺及PSMA PET-CT。有文章报道[12],前列腺癌患者的膀胱癌发病率是普通人群的18倍,而膀胱癌患者的前列腺癌发病率较普通人群高19倍,膀胱癌合并偶发前列腺癌发生率约17%,这充分体现了术前相关检查的重要性,以对下一步治疗及手术方案选择提供重要的参考。对于MPMNs的治疗原则,建议在结合肿瘤细胞累及的器官类型、病程分期以及病理组织学特征等前提下应首选综合治疗方案,即:将手术治疗、药物治疗、放化疗相结合,从而在最大程度上延长患者的生存周期,改善生活质量[13]。多数MPMNs患者若经及时治疗,可延长患者生存期甚至治愈,但对于已出现转移或复发癌患者,则治疗效果不佳,预后较差。

总之,混合型膀胱小细胞癌是一种罕见的恶性肿瘤,转移扩散早且死亡率高,综合当前的治疗观点,无论疾病分期如何,只要患者条件允许都应进行以铂类为主的新辅助化疗,并积极采用多模式治疗的方案。至于其最佳治疗策略尚需进一步研究。有必要进行前瞻性试验,以提供更好的信息来指导这种疾病的治疗。