数据挖掘分析曾永蕾教授治疗乳腺癌术后临证用药规律

吴勇 冷玉玲 徐珩 周先阳 马丽 曾永蕾

乳腺癌的发病率在我国一直呈上升趋势，严重威胁女性健康及生命安全[1]。目前乳腺癌治疗方式仍以传统手术为主，采用术后中西医结合治疗可长期控制乳腺癌病情的稳定，较单纯西医治疗有明显的优势[2]。曾永蕾教授是安徽中医药大学第二附属医院肿瘤科主任，安徽省名中医，在中西医结合治疗各种恶性肿瘤的临床实践中积累了丰富经验，尤其对乳腺癌术后治疗具有独到之处，并取得了较好的临床疗效。本研究采用数据挖掘方法对曾永蕾教授治疗乳腺癌术后的用药规律进行归纳总结，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018 年1 月至2020 年6 月安徽中医药大学第二附属医院肿瘤科曾永蕾教授门诊治疗乳腺癌术后病例，根据纳入及排除标准进行筛选病案处方。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：（1）经病理学明确诊断为乳腺癌，并经过手术治疗的患者；（2）首诊中医辨证、治法、方药组成明确；（3）疗效参考《中医病证诊断疗效标准》[3]，复诊证实有效。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤患者；（2）诊断为乳腺癌，未经手术治疗患者；（3）依从性差，不能配合服用药物者；（4）严重精神障碍，不能进行有效沟通者。

1.3建立处方数据库，规范中药名称 将筛选后的处方，经Microsoft Excel 2016 软件整理，建立曾永蕾教授治疗乳腺癌术后的处方数据库。参考《中华人民共和国药典》[4]2020 年版对数据库中的中药名称进行标准化规范。其流程由1 人录入数据，另外2 人审核数据，保证数据的完整性和准确性。

1.4数据挖掘方法 将上述处方资料，应用Microsoft Excel 2016 软件进行频数分析：用药频数，证型分布，中药药性、五味、归经的统计；应用SPSS Modeler 18.0 进行关联规则分析：将高频药物数据导入软件，采用Apriori 算法，设置最低支持度为50%，最小置信度为80%，进行网络可视化展示；应用SPSS Statistic 26.0 软件对数据资料进行聚类分析：选择系统聚类分析，采用皮尔逊相关性法，分析结果以谱系图展示；应用SPSS Statistic 26.0 软件进行因子分析：首先进行KMO 和巴特利特球形度检验，符合条件则继续采用主成分分析法，提取初始因子，采用最大方差法进行旋转后，筛选得出公因子。

2 结果

2.1高频药物统计 经筛选，共纳入曾永蕾教授治疗乳腺癌术后的处方109 张，涉及中药99 味，总计1639 频次用药。用药频次≥20 的中药共计26 种，其中排名前10 的甘草、白术、茯苓、党参、白芍、柴胡、薏苡仁、丹参、黄芪、川芎的频次之和约占总用药频次的50%。见表1。

表1 曾永蕾治疗乳腺癌术后的高频药物统计（频次≥20）

2.2药物性味、归经及中医证型统计 曾永蕾教授治疗乳腺癌术后的109 张处方中的中药按药性、五味、归经分类统计，经可视化处理后分别得到药性统计图（见图1），五味统计图（见图2），药物归经统计图（见图3）。就药物药性而言，治疗乳腺癌术后的方药绝大部分以温性、平性及寒性为主，其中温性药物最多，占总比36.55%，平性药物、寒性药物分别占比30.26%、27.76%；就药物五味而言，治疗乳腺癌术后的方药中以甘味最多，约占总比37.81%，其次以苦味（28.62%）、辛味（17.99%）为主；就药物归经而言，主入肝经（19.86%）、脾经（18.7%）、心经（14.73%）、肺经（13.73%）。109 例病案的证型分布（见图4），以气血两虚型（24.77%）、肝气郁滞型（20.18%）、脾胃虚弱型（17.43%）居多。

图1 曾永蕾治疗乳腺癌术后的方药药性统计

图2 曾永蕾治疗乳腺癌术后的药物五味统计

图3 曾永蕾治疗乳腺癌术后的药物归经统计

图4 曾永蕾治疗乳腺癌术后的病案证型统计

2.3关联分析 以频次≥20 的中药为对象利用SPSS Modeler 18.0 的Apriori 算法进行关联规则挖掘，此前因甘草用药频次过大，防止出现假关联，故不纳入关联分析。设置最低支持度数量为50，最小置信度为0.8，最大前项数为5，得到中药的关联分析表（见表2），16 条核心关联组合，其中二阶关联规则9条，三阶关联规则6 条，四阶关联规则1 条。可视化的关联网络见图5。

图5 曾永蕾治疗乳腺癌术后的高频药物联系网络图

表2 曾永蕾治疗乳腺癌术后的高频药物关联分析（%）

2.4聚类分析 以用药频次≥20 的药物作为聚类分析研究对象，输出谱系图（见图6）。参考聚类分析谱系图，可将药物分为8 个聚类组合，分别是C1：山药、浙贝母、半枝莲、泽泻；C2：白术、党参、薏苡仁、茯苓、黄芪；C3：远志、柏子仁、合欢皮；C4：甘草、丹参；C5：黄芩；C6：当归、姜半夏、川芎、鸡血藤、酸枣仁；C7：生地、白花蛇舌草；C8：玫瑰花、陈皮、白芍、柴胡、五味子。

图6 曾永蕾治疗乳腺癌术后的高频用药聚类分析谱系图

2.5因子分析 选取用药频次≥20 的药物，运用SPSS Statistic 26.0 进行因子分析，在进行KMO 和巴特利特检验时，结果显示：KMO 值=0.672，显著性P值＜0.05，表示可以进行有效的因子分析。采用主成分分析法得到能解释的方差比例，数据显示：第1～8 个成分能解释的方差比例累计69.02%，并且第8 个成分以后的初始特征值均＜1，因此提取8 个初始因子。经旋转方法分析后得到旋转后的成分矩阵，以最小相关系数≥0.5 及公因子包含中药数量＞1 为标准筛选，最终获得5 个公因子组合，其包含的药物及相关系数见图7。

图7 因子分析中公因子的药物组成及相关系数

3 讨论

中医对乳腺癌的认识最早追溯至东晋，称之为“石痈”，后来各代医家逐渐丰富对乳腺癌的病因病机、发生、发展、转移及治法治则等方面的认识，根据中医文献的记载可将乳腺癌归纳“乳岩”范畴。结合历代医家对乳腺癌病因病机的描述，多从脏腑、气血、阴阳、邪盛正衰等方面分析，如朱丹溪指出“郁郁闷，昕夕累积，脾气消阻，肝气横逆，遂成隐核……名为乳岩”[6]，认为乳腺癌的发生与情志因素有关，与肝、脾等脏腑密切相关；傅山在认为“人有先生乳痈，收口后不慎房事，以致复行溃烂，变成乳岩……人以为毒深结于乳房也，谁知是气血大虚乎”，可见乳腺癌的主要病机仍以正虚为主。曾永蕾教授结合多年治疗乳腺的临床经验指出，乳腺癌病因无外乎内、外因素，内在因素包括正气不足、机体衰弱等，是乳腺癌发生的根本病因；外在因素包括外感六淫、邪气侵袭等，是乳腺癌发生的直接病因，而情志失调、饮食不节均为疾病发生的间接病因。总之，乳腺癌病机本虚标实，病位在乳，主要与肝、脾、肾、胃等脏腑有关。乳腺癌患者素体本虚，经手术后，虽已清邪，但毒根未除，气血败伤，据此曾永蕾教授一直以“扶正”为乳腺癌术后的主导治则，临床用药及配伍因人制宜，因证而异。

本研究中109 例病案诊断统计结果显示，气血两虚、肝郁气滞、脾胃虚弱所占比例最大。结合临床经验，曾永蕾教授在“扶正”的主导治则下提出以“疏肝健脾、益气养血”的主要治法贯穿治疗乳腺癌术后的病程。高频药物统计结果显示，26 味高频药物包含甘草、白术、茯苓、党参、白芍、柴胡、薏苡仁、丹参、黄芪等。结合高频药物的主要功效可见，曾永蕾教授临证治疗乳腺癌术后的药物多具有培补气血、安畅情志、健脾运化的功效，另配伍少量活血行气的药物，如丹参、川芎等，体现“补而不滞”的配伍特点，且少有攻伐之药物。结合药物的药性频次统计结果发现，温性药物频次最多，其次分别以平性药物、寒性药物为主，而温性和平性药物比例高达67%，表明曾永蕾教授治疗乳腺癌术后的用药多以温补、平补为主，这与窦汉卿提出的“乳岩乃阴极阳衰，虚阳积而与，血无阳安能散，故此血渗于心经，即生此疾”的病机思想相符合。结合药物的五味结果而言，甘味频次最多，依据五味作用理论，甘味具有“能补、能缓、能和”的功效，这与曾永蕾教授惯用的“疏肝健脾、益气养血”治法的中心思想相一致。就药物的归经结果而言，以肝经、脾经为主，其次分别是心经、肺经、肾经，与乳腺癌病机的关联脏腑基本相同。曾永蕾教授特别指出，乳腺癌发病尤与肝脾二脏最为紧密，一是肝属厥阴，乳头经过，乳腺癌的病机与肝息息相关，且肝主调畅全身气机，直接影响气血运行；二是脾乃气血生化之源，气血之旺盛是正气发挥作用的基础，而且脾主运化，脾失健运则痰湿内生，气机不畅，痰凝气滞，发生此病。

本研究中的关联规则挖掘采用最经典的Apriori算法[6]。结果显示，二阶关联规则9 条，三阶关联规则6 条，四阶关联规则1 条。二阶关联可分为4 类：以白术组合，《本草求真》称之：“既能燥湿实脾，复能缓脾生津，其性最温，服则能以健食消谷，为脾脏补气第一要药也”，白术→茯苓或白术→薏苡仁配伍，健脾燥湿之功效更胜，白术→黄芪或白术→党参配伍，益气健脾之功效更著；以茯苓组合，与薏苡仁合用，主健脾渗湿，与党参合用，增强补益脾气的功效；以白芍组合，其养血柔肝，与柴胡同用，乃疏肝解郁的经典结构药对，体现了“补肝体而助肝用”的配伍特点，使肝郁得疏，脾虚得复；以党参组合，与薏苡仁合用，功同茯苓→党参，与黄芪合用，增益健脾补气的攻效。三阶关联按主要功效可分为2 类：一是以健脾渗湿为主，如白术→党参-茯苓、白术→薏苡仁-茯苓、茯苓→薏苡仁-党参，二是以健脾补气为主，如白术→薏苡仁-党参、茯苓→黄芪-白术、党参→黄芪-白术。四阶关联中以党参组合，而薏苡仁、茯苓甘淡，辅助白术增强健脾燥湿，四药合用既能健脾渗湿，又能增益补气。综合发现，配伍组合功效始终围绕益气健脾为主，兼养血疏肝。

应用聚类分析有助于进一步分析曾永蕾教授治疗乳腺癌的用药配伍规律，本研究共显示8 个聚类组合C1-C8，经曾永蕾教授审阅探讨后，指出C2、C3、C6、C8 为“疏肝健脾，益气养血”法的主要构成。C2：白术、党参、薏苡仁、茯苓及黄芪，共奏益气健脾之功；脾气得复，运化强健，气血生化有源，才能正气充固，减缓乳腺癌病情进展，因此重视后天之本应贯穿治疗始终。C3：远志、柏子仁、合欢皮，三药均归心经，主养心安神之功效。曾永蕾教授认为，神明清的前提下，精神活动、意识活动、思维活动才能正常进行，是五脏六腑乃至人体生命活动的主宰，并且与情志的调畅密切相关，因此此类药物对治疗乳腺癌术后具有重要意义。C6：当归、姜半夏、川芎、鸡血藤、酸枣仁，其中当归、鸡血藤及川芎合用，补血与行血结合，加酸枣仁之甘润，养血补肝安神，共奏调肝养血之功，姜半夏燥湿化痰，降逆止呕，兼以护中。C8：柴胡善疏肝解郁，陈皮、玫瑰花理气行滞，可辅助柴胡增强功效，兼以白芍养血柔肝，体现了疏肝兼养肝的配伍特点，五味子其味酸、甘，具有益气养阴、宁心补肾的功效，五药合用，散中带收，共奏疏肝解郁、益气养肝之效。C1：山药、浙贝母苦泄，以解毒散结见长。药理研究表明，浙贝母还具有镇咳祛痰，镇痛抗炎，抗肿瘤等药理作用[7]。半枝莲辛散，善解毒消肿，目前公认对乳腺癌等有明显的抗肿瘤特性，具有调节免疫、抗氧化等多重作用[8-9]。以上二药均有攻伐的作用，配伍山药益气健脾，滋补后天之本，泽泻助山药强健运化。此外研究表明，泽泻可抑制乳腺癌细胞的增殖和转移，诱导乳腺癌细胞凋亡[10]。四药合用，扶正与祛邪并存。C4：甘草益气健脾，气盛则血旺，丹参活血化瘀，合用益气活血。C5：此组合虽一味黄芩，但黄芩在抗乳腺癌治疗中具有重要地位。现有大量研究证实，其主要成分黄芩苷和黄芩素能有效抑制乳腺癌细胞的增殖、侵袭和转移[11-12]。C7：生地质润，养阴生津，白花蛇舌草清热解毒，软坚散结，具有抗乳腺癌的药理功效，二药配伍，扶正与祛邪兼施。曾永蕾教授认为，C2、C3、C6、C8 可用于乳腺癌术后的常用结构，其余组合可辨证加减而施用。

因子分析运用降维的思想，逻辑性地归纳出可以刻画整体的几个公因子，在挖掘配伍规律的应用意义同聚类分析，并且可以通过比较二者结果差异大小验证配伍是否存在统一规律。本研究因子分析结果显示有5 个公因子，F1：党参、白术、茯苓、薏苡仁；F2：山药、浙贝母、半枝莲；F3：柏子仁、远志、合欢皮；F4：当归、姜半夏；F5：甘草、白芍。对比聚类分析结果发现，两者结果近似，配伍加减变动幅度不大，如F1=C2-黄芪，F2=C1-泽泻，F3=C3，F4=C6-川芎-鸡血藤-酸枣仁，F5=C4-丹参+白芍。此外F1、F2、F3、F4、F5 配伍组合的功效仍以“疏肝健脾，益气养血”为主，这也验证了曾永蕾教授治疗乳腺癌术后的用药配伍存在一定规律，另外曾永蕾教授结合因子分析结果指出仍以聚类分析组合C2、C3、C6、C8 为主。

综上所述，本研究共归纳了曾永蕾教授治疗乳腺癌术后高频中药26 种，分析了高频药物的中药性味、归经特点，与乳腺癌术后的病因病机相吻合，采用关联规则分析、聚类分析、因子分析对其用药规律进行挖掘，结果均指向“疏肝健脾，益气养血”治法进行配伍，明确了常用的配伍结构（C2、C3、C6、C8），初步建立了以“肝脾同治，气血并调”的治疗中心思想。