血清AFP、AFP-L3与肝细胞癌经肝动脉化疗栓塞术后疗效的关系分析

姚爱武 廖和壁 张璟

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）［1］进展快，易侵袭和转移，是临床常见的恶性肿瘤之一。由于临床症状不典型，大部分患者在确诊时已错失最佳治疗时机。目前经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是临床公认治疗HCC 的首要方案［2］。虽然TACE 能有效延长HCC 患者的生存时间，改善其临床症状，但HCC 血供丰富，经TACE 治疗后仍可能生成新血管，影响预后效果。因此，寻找有效的血清标志物评估HCC 患者TACE 术后疗效具有重要意义。血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）是诊断HCC的常用指标，但部分患者血清AFP 水平无明显异常，结果可能存在假阴性［3］。因此为了提高评估患者TACE 术后疗效的能力，需联合其他有效的血清标志物。有研究报道，甲胎蛋白异质体（lens culinaris agglutinin-reactive fractionof AFP，AFP-L3）在HCC 的疗效观察和预后评估中有预测作用［4］，但相关研究较少，而血清AFP 与AFP-L3 在HCC患者TACE 术后疗效评估中的关系更是鲜有报道。本研究将探讨血清AFP、AFP-L3 与HCC 患者TACE 术后疗效的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年9 月至2022 年8 月本院开展TACE 治疗的92 例HCC 患者作为研究对象。纳入标准：①年龄18～80 岁；②确诊为HCC［5］并接受TACE 治疗；③相关临床资料完整无缺失。排除标准：①合并心、肺、肝、肾功能不全等严重疾病、自身免疫系统疾病、恶性肿瘤；②随访中断或随访信息缺失；③患者拒绝研究相关实验室指标收集，检测依从性差。本研究经医院伦理委员会批准。所有患者或家属均签署知情同意书。

1.2 TACE 疗效评估及分组［6］

TACE 治疗后开始随访，于术后2 个月采用改良实体瘤疗效评估标准（mRECIST）［6］判定TACE术后疗效。其中完全缓解（CR）：动脉期目标病灶未见增强显影；部分缓解（PR）：动脉期目标病灶增强显影的直径缩小总和≥30%；疾病进展（PD）：动脉期目标病灶增强显影的直径缩小总和≥20%或有新病灶出现；疾病稳定（SD）：动脉期目标病灶增强显影的直径缩小总和未达到PR 或增加未达到PD。纳入CR、PR、SD 患者作为良好组，PD 患者作为不良组。

1.3 收集可能影响TACE 术后疗效的相关因素

收集患者的临床资料，包括年龄、性别、临床分期［7］（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ）、Child-Pugh 分级［8］（A/B 级）、肿瘤位置、肿瘤数目、肿瘤直径、肿瘤边界、分化程度（高分化、中分化、低分化）、HbeAg 状态（阳/阴性）、化疗药物选择（氟尿嘧啶针、盐酸吡柔比星、注射用洛铂）、联合治疗方案（消融、放疗、靶向药）、门静脉癌栓、血清AFP、AFP-L3 及GP73 水平。

1.4 实验室指标检测

TACE 治疗2 个月后，采集患者2 mL 外周静脉血，离心10 min（3 500 r/min，离心半径为10 cm），获取血清，采用全自动分析仪（厂家：美国BD 公司；型号：BACTECMGIT960），化学发光法测定AFP、AFP-L3、高尔基体蛋白（Golgi glycoprotein，GP73）。试剂盒厂家为北京热景生物技术股份有限公司。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行数据处理，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；呈正态分布的计量资料以（）表示，两组间用t检验、多组间用方差分析；多因素分析采用Logistic 回归分析。绘制ROC 曲线分析血清AFP、AFP-L3 对HCC 患者TACE 术后疗效的预测作用。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响HCC 患者TACE 术后疗效的单因素分析

两组临床分期、肿瘤直径、肿瘤边界、分化程度、HbeAg 状态、门静脉癌栓、血清AFP、AFP-L3 及GP73 水平差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 影响HCC 患者TACE 术后疗效的单因素分析［（±s），n（%）］Table 1 Single factor analysis of the effect of TACE on HCC patients［（±s），n（%）］

表1 影响HCC 患者TACE 术后疗效的单因素分析［（±s），n（%）］Table 1 Single factor analysis of the effect of TACE on HCC patients［（±s），n（%）］

2.2 影响HCC 患者TACE 术后疗效的多因素Logistic 回归分析

多因素Logistic 回归分析显示，肿瘤边界、门静脉癌栓、血清AFP、AFP-L3 是影响HCC 患者TACE术后疗效的独立危险因素（P＜0.05）。见表2。

表2 影响HCC 患者TACE 术后疗效的多因素Logistic 回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the efficacy of TACE in HCC patients after TACE

2.3 血清AFP、AFP-L3 预测HCC 患者TACE 术后疗效的ROC 曲线分析

ROC 曲线分析显示，血清AFP 联合AFP-L3 检测预测HCC 患者TACE 术后疗效的曲线下面积最大，优于单一检测（P＜0.05）。见表3、图1。

表3 血清AFP、AFP-L3 预测HCC 患者TACE 术后疗效的ROC 曲线分析Table 3 ROC curve analysis of serum AFP and AFP-L3 in predicting therapeutic effect of TACE in HCC patients

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curve

3 讨论

目前，临床上多采用MRI、CT 等影像学手段观察患者接受TACE 治疗后肿瘤体积变化与碘油沉积等术后情况来评估TACE 的治疗效果［9-10］。但MRI、CT 等影像学检查费用昂贵，患者术后需多次复查判定HCC 病灶变化，会增加患者经济负担和辐射。需寻找检测费用低、准确率高的血清标志物评估TACE 治疗效果。有学者采用平均血小板容积观察TACE 治疗HCC 的效果，发现TACE 术前、术后平均血小板容积值的水平波动在TACE 术后疗效评价方面有一定预测作用［11］。但HCC 患者如果骨髓造血功能异常，平均血小板容积的准确性会明显下降。除此之外，化疗药物对骨髓造血功能也有一定影响，进一步影响平均血小板容积值。因此，平均血小板容积值用于评估HCC 患者TACE 术后疗效时需排除有造血功能异常或全身化疗患者。血清学指标具有无创、简便等优点，是HCC 早期筛查和预后评估的重要手段［12］，重点是要克服单个指标的局限性，寻找合适的联合指标，提高预测价值［13］。

本研究结果显示，肿瘤边界不规整、有门静脉癌栓、血清AFP 及AFP-L3 水平升高是影响HCC患者TACE 术后疗效的独立危险因素。肿瘤边界不规整主要是因瘤组织的不规则浸润或瘤组织的树突状生长所引起［14］，使得目标病灶更易接近危险区域（如大血管等），而在消融治疗过程中，受局部汽化影响，可能会发生消融无法全面覆盖目标病灶，从而引发肿瘤侵袭或转移，影响患者预后。因此，在制定治疗方案时可适当联合其他治疗手段，以提高治疗效果。门静脉癌栓导致瘤内压力增加，进一步引发肿瘤生长过快或坏死，降低患者TACE 术后疗效疗效，临床应联合系统治疗等手段，增强治疗效果［15］。AFP 是胎儿肝脏和卵黄囊产生的血清糖蛋白，孕妇、胎儿血清AFP 水平较高，胎儿在出生后水平逐渐下降至正常水平，AFP在正常成人体内呈低水平，而当肝脏细胞发生癌变或复发时，血清AFP 水平会显著升高。目前大多研究认为血清AFP 是评估HCC 相关治疗效果的重要指标，因此AFP 在临床上常被用于HCC 的诊断和疗效观察。但也有研究报道，大约有40%的HCC 患者AFP 水平无明显异常，敏感度及特异度仍不够理想［16］。AFP根据在不同肝细胞组织分泌的糖链结构的不同，可将其分为AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3，其中AFP-L1 产生于良性病变的肝细胞，AFP-L2 来源于孕妇，而AFP-L3 产生于肝癌细胞特异性。AFP 糖链合成和降解的过程是在细胞内通过糖基转移酶、水解酶共同作用完成的。HCC发生时AFP 糖链结构发生异质性，相比良性肝病变所产生的糖链结构存在明显区别，具有HCC 专一性，因此作为HCC 血清标志物，比AFP 有更高的特异性。我国诊疗指南明确指出［17］，AFP-L3 可作为HCC 早期诊断标志物，尤其是AFP 阴性人群，但在患者TACE 术后疗效方面的研究较少。本研究结果表明，血清AFP、AFP-L3 对HCC 患者TACE术后疗效均有预测价值，且两者联合评估价值更高，有望成为TACE 术后疗效评估的重要指标。

综上，肿瘤边界、门静脉癌栓、血清AFP、AFP-L3是影响HCC 患者TACE 术后疗效的独立危险因素，而血清AFP 联合AFP-L3 对HCC 患者TACE术后疗效有较高的预测价值。本研究不足之处为入组病例数较少，结果可能存在偏倚，部分数据不完善，无法纳入更多血清指标进行统计分析。考虑日后开展大样本量研究进一步验证上述研究成果。