重组人血管内皮抑素联合恩沃利单抗一线治疗局部晚期肺腺癌的病例分析

张雪，冯青青，赵文飞，赵文文，井文君，赵丽丽，魏红梅*

1青岛大学 医学部，山东青岛 266000；2青岛大学附属青岛市中心医院，青岛市肿瘤医院 肿瘤科，山东青岛 266000；3青岛市中医医院（市海慈医院），青岛大学附属青岛市海慈医院 肿瘤科，山东青岛266042

肺癌是癌症相关死亡的主要原因，其病理类型中，腺癌约占38.5%，且发病率呈上升趋势，ⅢB 期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的5 年生存率仅为26%[1，2]。基于PACIFIC 研究结果[3]，目前同步放化疗序贯度伐利尤单抗为敏感基因阴性不可切除局部晚期NSCLC 一线标准治疗。随着靶向治疗研究的不断深入，抗血管生成、免疫检查点抑制剂，以及放化疗多元化的联合在不可切除晚期NSCLC 中获得了阳性结果[4]。

一项免疫联合抗血管生成的Ⅲ期临床试验IMpower150 研究表明[4]，无论患者细胞程序性死亡受体-配体1（programmed cell death-ligand 1，PDL1）表达状态如何，靶向联合抗血管生成治疗可显著改善转移性非鳞状常见敏感基因阴性NSCLC 患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS）。2022 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）大会报道了一项评估3 天持续泵注重组人血管内皮抑素+程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）单抗+化疗一线治疗常见敏感基因突变的晚期NSCLC 安全性及有效性的ENPOWER 临床研究[5]，结果显示重组人血管内皮抑素+PD-1 单抗+化疗组获得了比重组人血管内皮抑素+化疗组更高的客观缓解率（overall response rate，ORR）（53% vs 39%），且在阶段性研究的安全性数据中并未发现重组人血管内皮抑素使血压异常升高及增加血栓等风险，该研究目前仍在进行中。

青岛市中心医院收治1 例ⅢB 期（颈部淋巴结转移）肺腺癌患者，为常见敏感基因突变阴性，PDL1 阴性，TP53 基因突变、毛细血管扩张性共济失调症突变蛋白（ataxia telangiectasia mutated，ATM）异常患者。考虑到患者治疗的依从性、安全性及药物的特点：重组人血管内皮抑素在老年人中安全性好且毒副作用小；恩沃利单抗通过皮下注射给药，大大提高患者依从性，且有研究表明该药的肺炎发生率较PD-1 单抗明显降低。经过多学科讨论，给予了重组人血管内皮抑素联合恩沃利单抗一线治疗。随访至2022 年12 月，PFS 达12 月余，安全性好。本文对其相关临床资料进行分析，探讨其诊治思路，以期为未来该类患者的诊疗提供借鉴。

1 病例资料

患者男，73 岁，既往有腹主动脉瘤支架置入术、肺气肿、心动过缓病史；吸烟指数900（＞400 为肺癌高危人群），2021 年6 月戒烟；无肿瘤家族病史。该患者于2020 年12 月26 日因腹主动脉瘤腔内修复术后复查CT 发现肺结节（最大者约16 mm×8 mm）（图1），患者未行进一步检查及治疗。2021 年6 月患者触及右颈部无痛性结节，于2021 年6 月24 日在本院行CT 检查，发现右肺上叶结节增大（18 mm×13 mm），考虑恶性，纵隔内右侧锁骨上区多发肿大淋巴结。在CT 引导下行右肺结节穿刺活检术，病理诊断为ⅢB 期腺癌。2021 年6 月30 日行PET/CT 检查发现右肺上叶尖段高代谢结节，符合肺癌并右锁骨上、右侧颈部、纵隔多发淋巴结转移（图2）。2021 年7月1 日通过下一代测序技术（next-generation sequencingtechnology，NGS）未检测到肺癌相关常见敏感基因突变：微卫星稳定，低肿瘤突变负荷（tumormutational burden-low，TMB-L），TP53、ATM 基因突变；免疫组化：PD-L1 检测肿瘤细胞阳性比例分数（tumor proportionscore，TPS）<1%（罗氏SP263）。患者家属治疗依从性差，拒绝放化疗等手段，自行院外服用中药治疗，具体不详。自行服药期间复查两次CT，2021 年8 月29 日根据实体瘤的疗效评价标准1.1（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.1，RECIST 1.1）评价疗效为疾病稳定（stable disease，SD）（18mm×13 mm）。2021 年12 月22 日行CT 检查评估为病情进展（progressive disease，PD）（25 mm×19 mm）（图3），遂于本院就诊。入院诊断：右肺腺癌（T1N3M0 ⅢB 期），右锁骨上淋巴结转移，右侧颈部淋巴结转移，纵隔淋巴结转移，肺气肿，腹主动脉瘤术后。

图1 2020年12月26 日胸部CT 检查结果

图2 2021 年6月30日PET/CT 检查结果

图3 2021年12月22 日胸部CT 检查结果

经过多学科会诊讨论，结合2021 中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）最新指南，暂定方案为同步放化疗或序贯放化疗，后续酌情免疫维持治疗。因患者拒绝放化疗，最终决定予以免疫检查点抑制剂联合抗血管生成治疗。2021 年12 月29 日起予以恩沃利单抗150 mg q1 w皮下注射12 次，联合重组人血管内皮抑素210 mg持续静脉泵注72 h 方案治疗3 周期。2022 年3 月25 日复查CT，评价疗效为疾病部分缓解（partial response，PR）（16 mm×12 mm）（图4）。后原方案继续治疗，2022 年7 月5 日复查CT 评价为SD（14 mm×10 mm）。治疗期间，根据CSCO 毒性管理指南、通用不良事件术语标准5.0 版（Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0，CTCAE V5.0）等，关注药物的心肺及甲状腺功能等不良反应的发生，该患者美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状况（performance score，PS）评分为0 分，未出现心慌、胸闷等反应，定期评估心脏功能、甲状腺功能等，均在正常范围内，未出现肺炎、腹泻等免疫相关副作用，目前该患者应用此方案维持治疗中。

图4 2022年3月25 日胸部CT 检查结果

2 讨论

该患者治疗依从性差，且有腹主动脉瘤支架术后、肺气肿等基础疾病，基于上述临床研究结果及药物特点，予以重组人血管内皮抑素联合恩沃利单抗治疗，目前病情部分缓解，PFS 达12 月余。安全性方面，肺气肿无变化、甲状腺功能、心功能等正常。该患者的常见免疫检查点疗效预测因子不典型，但疗效较好。首先考虑肿瘤的异质性，但患者无常见敏感基因突变，同时分子检测发现TP53、ATM 基因突变，上述因素为免疫检查点抑制剂治疗的敏感因素，但作为其疗效预测证据级别低。

肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）是由肿瘤细胞、抑制性免疫细胞如调节性T 细胞（regulatory cells，Tregs）、髓源性抑制性细胞（myeloidderived suppressor cells，MDSCs）等共同构成的有利于肿瘤细胞生长、增殖的动态生态系统[6-8]，可诱导血管生成和逃避免疫反应。肿瘤脉管系统是TME的关键组成部分，可以影响肿瘤行为和治疗反应[9]。打破TME 的关键是抑制肿瘤血管的生成并阻断肿瘤免疫逃逸相关信号通路，诱导有效的免疫反应[8]。其一，抗血管生成可以降低肿瘤微血管密度，使血管正常化，改善血液灌注及乏氧环境，从而解除缺氧对抗肿瘤T 细胞免疫反应的抑制作用，并增强免疫效应细胞向肿瘤组织的聚集作用[10]；其二，Tregs、MDSCs 可抑制免疫细胞的抗肿瘤作用，且其数量多少与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达水平呈正相关，通过靶向抗血管生成可下调Tregs、MDSCs，重塑肿瘤免疫微环境，恢复T 细胞抗肿瘤活性及增强免疫反应[11]；其三，VEGF 信号通路可以抑制树突状细胞（dendritic cells，DCs）的成熟，靶向VEGF 及其通路相关小分子可活化DCs，促进肿瘤抗原提呈，促进免疫反应[12]。基于以上理论，抗肿瘤血管生成联合免疫检查点抑制剂具有协同作用。

重组人血管内皮抑素是一个泛靶点的抗血管生成药物，由我国自主研发并首先在国内上市。它通过下调VEGF 和VEGF 受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的表达来抑制血管生成并阻断VEGF-C 信号传导以抑制肿瘤淋巴管生成，从而抑制肿瘤生长[13]。此外，它可下调缺氧诱导因子1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、基质金属蛋白 酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和 整合素家族，改善乏氧TME 和恢复血管正常化，并有助于肿瘤内药物和氧气递送[14]，还可以将抑制性的免疫微环境改善为促进性的免疫微环境[15]。多项研究显示了重组人血管内皮抑素良好的抗肿瘤疗效及安全性[16]。Chen Q等[17]进行的一项随机对照研究发现重组人血管内皮抑素联合吉西他滨较单药吉西他滨对老年晚期NSCLC 患者具有更好的疾病控制率（disease control rate，DCR）（75.8% vs 57.9%，P<0.05）及较高的安全性。目前国家药品监督管理局批准重组人血管内皮抑素用于Ⅲ期及以上的NSCLC 的治疗。基于临床前研究，重组人血管内皮抑素持续给药的疗效优于相同剂量的短程静脉给药，其给药方式也在不断地优化：由传统的14 日疗法（7.5 mg·m-2）到7日疗法（15 mg·m-2），再到目前的3 日疗法（210 mg 持续静脉泵注72 h），产生持续恒定的治疗效果，提高药物有效率的同时也提高了患者的依从性[18]。

恩沃利单抗是我国首个获批的国产PD-L1 抑制剂，同时也是全球首个皮下注射的PD-L1 抑制剂[19]。该药是人源化骆驼衍生的缺乏免疫球蛋白轻链的单链结构域抗体，比全单克隆抗体更易溶解，更容易穿透组织，从而实现皮下注射给药，提高患者治疗的依从性[20]。一项Ⅱ期研究发现[20]，恩沃利单抗在治疗错配修复缺陷/微卫星高度不稳定癌症方面具有与全PD-1/PD-L1 单克隆抗体相似的疗效及可接受的安全性。一项纳入5038 例患者的Meta 分析发现[21]，使用PD-L1 抑制剂发生任何级别肺炎的概率均较PD-1 抑制剂低，安全性更好。

本文报道的患者重组人血管内皮抑素联合恩沃利单抗疗效显著，PD-L1 TPS<1%，进一步探讨该患者免疫疗效是否与TP53、ATM 基因突变相关，该基因是否为免疫治疗的潜在预测因素。TP53 为抑癌基因，Mogi A等[22]综述了NSCLC 中TP53 基因突变的相关研究，发现在生物学行为上TP53 基因突变是预后较差的重要因素，提示肿瘤更具侵袭性，生存期更短；在治疗上，相关研究表明TP53 基因突变显示出了患者对化疗和放疗有相对更强的抵抗。Dong ZY等[23]发现TP53 基因突变显著增加了PDL1 的表达、T 细胞浸润和肿瘤免疫原性，TP53 基因突变是抗PD-1/PD-L1 治疗的优势组，可作为指导抗免疫治疗的潜在预测因素[24]。ATM 基因同为抑癌基因，所编码蛋白为毛细血管扩张性共济失调症突变蛋白，属于PI3/PI4 激酶家族，在DNA 双链断裂的修复中起着核心作用[25]。据报道[26]，ATM 突变患者化疗及放疗毒性增加，可能是由于DNA 修复缺陷及正常组织中的基因组不稳定。Sun L等[27]发现在子宫内膜癌患者中，ATM 基因突变患者的免疫检查点表达水平增加。但ATM 基因突变影响肿瘤免疫检查点抑制剂疗效的相关研究仍较少，其具体机制需进一步探讨。

本例患者PD-L1 表达低，但临床上使用PD-L1抑制剂联合抗血管生成治疗疗效显著，可能原因如下：①肿瘤的异质性；②个体化选择药物的合理性；③最新临床研究为本例患者方案选择的理论支持；④TP53、ATM 基因突变可能为免疫检查点抑制剂的优势突变基因。综上所述，抗血管生成治疗与免疫检查点抑制剂联合存在协同增效作用，一线用于敏感基因阴性不可切除局晚期NSCLC 患者明显获益；相关研究发现TP53 基因突变是抗PD-1/PD-L1治疗的优势突变基因；ATM 基因突变患者为多种肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的优势人群。以上基因是否可作为指导应用免疫检查点抑制剂治疗的潜在预测因素，需要更多的临床数据来支持和验证。