复方润燥止痒乳膏的制备及皮肤刺激性评价

龙雄初，刘小虎，张玉平，龙枚飞，张立民

1中国人民解放军陆军第八十一集团军医院 急诊科，河北张家口 075000；2张家口市中医院 药剂科 河北张家口 075000；3河北北方学院基础医学院 病理生理教研室，河北张家口075000

老年皮肤瘙痒症（senile pruritus，SP）是影响老年人身心健康和生活质量的疾病之一[1-3]。目前临床上治疗SP 常采用口服抗组胺药、口服中草药或中成药、外用激素类药物等[4]，但其疗效不理想，易复发，副作用也比较明显，如抗组胺药物致头晕、嗜睡，激素致皮肤脆性增加、快速耐受、皮肤粗糙、萎缩等，因而临床使用受到限制。笔者采用中西医结合的治疗理念，精选具有祛风止痒、润燥保湿的中、西药物研制了非激素类复方外用乳膏——复方润燥止痒乳膏，用于治疗SP，并获得国家发明专利授权（专利号：ZL201811101029.3），现将该乳膏的制备和制剂的皮肤刺激性评价报道如下。

1 材料

1.1 药物

维生素E（浙江新和成股份有限公司，国药准字：H19983188，批号：20200430），盐酸利多卡因（山西新宝制药有限公司生产，国药准字：H14020331，批号：20200518），马来酸氯苯那敏（河南九势制药股份有限公司，国药准字：H41023287，批号：20201213），冰片（陕西西安天正药用辅料有限公 司，批 号：20210526），荷荷巴油（批 号：20200819）、葡萄籽油（批号：20210203）、甜杏仁油（批号：20201026）购自江西吉安吉水县红星天然药用香料油厂，人参提取液（广州美懿生物科技有限公司，批号：20201116），甘草提取物（批号：20210126）、苦参提取物（批号：20210108）、马齿苋提取物（批号：20201216）购自陕西森弗天然制品有限公司，甘油（浙江遂昌惠康药业有限公司，国药准字H33020622，批号：20201126），硬脂酸（湖南尔康制药有限公司，湘食药辅准字：F2006005，批号：20200623），三乙醇胺（批号：20210113）、聚山梨酯－80（批号：20210421）、95%酒精（批号：20210601）购自陕西西安天正药用辅料有限公司，纯化水（自制）。

1.2 仪器

EK3641 型电子天平（广东香山衡器集团股份有限公司），TD-4W 型台式低速离心机（厦门国仪科学仪器有限公司）等。

1.3 动物

健康新西兰大耳兔3 只，个体重量约3.5 kg，河北北方学院动物实验中心提供（合格证号：医动字第18-068 号）。

2 方法

2.1 因素水平的确定与处方设计

参照文献[5]，本品选择水包油（O/W）型乳剂型基质，处方中主药含量固定（以制备一个标准剂量1000 g 为例，以95%酒精15 mL≈15 g 计算），维生素E 20 g、盐酸利多卡因20 g、马来酸氯苯那敏5 g、冰片20 g、荷荷巴油60 g、葡萄籽油60 g、甜杏仁油60 g、人参提取液100 g、甘草提取物10 g、苦参提取物10 g、马齿苋提取物10 g、甘油50 g；以硬脂酸为油相基质；以三乙醇胺、聚山梨酯－80 为乳化剂。以基质和乳化温度为因素进行三水平的正交实验，各因素具体试验的水平见表1。根据正交试验的结果，选取3 种乳膏剂的处方组成，见表2。

表1 因素水平表

表2 3 种乳膏剂的处方组成（g·g-1）

2.2 制备方法

参照文献[6]，3 个处方均采用乳化法制备，先将冰片20 g 用15 mL 95%的酒精湿润、研磨、溶解备用；将硬脂酸、甜杏仁油、葡萄籽油、荷荷巴油、维生素E 混匀组成油相，搅拌均匀加热至95℃，分别放冷至74℃、78℃、82℃保持；将盐酸利多卡因、人参提取液、甘草提取物、苦参提取物、马齿苋提取物、马来酸氯苯那敏、聚山梨酯-80、三乙醇胺、甘油混匀组成水相，搅拌均匀加热至90℃，保持10 min，分别放冷至74℃、78℃、82℃，将水相组分倒入油相内，以750 r·min-1快速搅拌5～7 min，再以200 r·min-1搅拌15 min，停5 min，再继续搅拌30 min 至初乳形成，然后降低搅拌速度（80 r·min-1），开启冷凝降温至40℃时加入冰片溶液，充分搅匀，灌装，即得。

2.3 评价指标和评价标准

采用L9（34）标准正交表进行实验，以外观和离心时间综合评价乳膏的质量，外观最好为5 分，最差为1 分。再以制得的乳膏外观性状、稳定性和保湿性作为评价指标，依据各评价指标对乳膏质量的影响大小来确定评分标准，综合评分满分为100 分，其中外观性状占30%，保湿性占30%，稳定性占40%。

2.3.1 外观性状 取成品，观察3 种乳膏剂光泽度、细腻度，取适量乳膏涂抹于手背，感受3 种乳膏剂的黏稠度、涂布性和肤感。以膏质均匀细腻、有光泽、黏稠适中、易涂布和肤感好为5 个评价指标，每个指标6 分，按照由低、中、高给予相应的分值，最低为1分，最高为6 分，总分为30 分。

2.3.2 稳定性 取适量成品在室温（25℃左右）、烘箱（40℃，6 h）、冰 箱（4℃，24 h）及离心（2000 r·min-1，30 min）后储存1 周，以有无油乳分层、变粗糙、变硬、变稀为指标计分，每个指标10 分，共40分。具体评分：有油乳分层为0 分，无油乳分层为10分；有变粗糙为0 分，无变粗糙为10 分；有变稀为0分，无变稀为10 分；有变硬为0 分，无变硬为10 分。

2.3.3 保湿性 取2g 成品乳膏，均匀涂在载玻片上，每种乳膏各3 份，称重后，放入37℃恒温箱内8 h，取出称重，计算各种乳膏失水率的平均值。评分计算公式为：

2.3.4 皮肤刺激性实验 将健康家兔背部剃毛，取3 种成品乳膏剂分别涂抹于家兔背部，早晚各1 次，连续涂抹7 天，观察涂抹部位是否出现皮肤发红、红斑、水肿、水疱等不良反应。

3 结果

3.1 正交试验与外观评价结果

取成品5 g 放入试管内，以2600 r·min-1离心，观察分层时间，见表3。

表3 正交试验结果

由正交试验结果得知，外观评价时最佳因素组合为A2B3C2D2 或A2B3C3D2，C2、C3 的均值相同，离心时间最佳组合为A2B3C2D1，可选定C 因素2水平为最好。外观方差分析结果显示，D因素（乳化温度）对外观影响有显著作用，而离心时间起次要作用，但影响不显著，故选用乳化温度2（78℃）水平作为最佳温度，所以最佳因素水平组合应为A2B2C2D2。

3.2 验证实验

为了验证上述结论的准确性，重复最佳工艺A2B2C2D2 进行平行试验，其离心分层时间最接近正交表中5 号试验的结果，外观评价接近6 号试验，所以制备工艺定为A2B2C2D2。

3.3 外观性状

不同剂量基质处方评价结果见表4。

表4 3 种不同剂量基质处方评价结果

3.4 稳定性

3 种不同剂量基质处方所得的乳膏，在不同实验条件下的稳定性评价结果具体见表5。

表5 3 种不同剂量基质处方的乳膏剂稳定性评价结果

3.5 保湿性

测得处方1、处方2、处方3 的失水率分别为41.5%、30.1%、21.1%，经公式计算得分分别为17.55、20.97、23.67 分，保湿性处方3 ＞处方2 ＞处方1。

3.6 皮肤刺激性

采用3 种乳膏剂在3 只健康家兔背部皮肤连续涂抹7 天，均未见皮肤发红、红斑、水肿、水疱、溃烂等不良反应。

3.7 评分结果

处方1、2、3 各评价指标的总得分分别为：38.55、85.97、59.67 分，综合得分表明处方2 为最优处方。

4 讨论

瘙痒是一种与抓挠有关的不愉快的感觉[7]，是老年皮肤瘙痒症患者最主要的临床症状。其发病机制目前尚未完全阐明[8]，亦无特效的治疗药物，常反复发作，经久不愈。外用乳膏可以避免药物对胃肠道的刺激，减少药物进入体循环的量而大大降低不良反应，同时又可提高作用部位的药物浓度[9]，是临床治疗皮肤瘙痒疾病较常用的制剂。复方润燥止痒乳膏是中西药并用的O/W 型复方制剂，具有止痒快、副作用小、无激素、禁忌少、使用方便并能有效地减少瘙痒反复发作等优点，同时可保持皮肤水分[10]，可为SP 的治疗提供了新的选择，但复方润燥止痒乳膏未见报道和上市。因此，探讨复方润燥止痒的乳膏的制备及其对皮肤的刺激性进行评价，具有重要的临床意义。

临床研究表明[9]O/W 型乳膏基质中药物的释放和透皮吸收较快，基质易涂布于皮肤，无油腻感，易于清洗，不污染衣物。基于上述特点，本研究采用O/W 型乳膏剂的制备方法。但既往研究显示[9]，当乳膏基质处方及制备工艺选择得当，制备的乳膏细腻有光泽且稳定性好，反之则粗糙且易分层或析出油滴。本实验结果发现，处方2 为外观性状、稳定性和保湿性均良好的最佳处方。此外，经过反复试验发现，在制作过程中，油相需加热至95℃，水相需加热至90℃，并保持10 min，在78℃时再将水相成分倒入油相内。温度过高或过低都会出现乳化不均匀，导致油水分离。搅拌时速度不能过快（750 r·min-1为宜），搅拌时间不能太长，时间过长易产生气泡，所得膏剂外观粗糙。冰片作为处方中的主要药物，同时也是一种渗透促进剂[11]，其不溶于水，但溶于酒精。20 g 冰片用95%酒精15 mL 湿润、研磨、溶解为最佳剂量，过多易出现油水分离，过少不能完全溶解。冰片溶剂加入膏剂时需降低搅拌速度（80 r·min-1），在40℃左右时加入较为理想，温度过高会降低冰片的药效，过低则膏剂较硬，难以搅拌均匀，易出现油水分离。

乳膏剂的外观性状对患者的购买意向有着较大的影响，稳定性决定了乳膏剂的质量，而保湿性好使皮肤柔软舒适、无油腻感[9]。由实验结果及分析可知，在稳定性方面的考察，处方2 经高温、冷藏、离心处理后，未见油乳分离；在保湿性方面的考察，处方3 优于处方2 优于处方1。综合考察外观性状、稳定性、保湿性各评价指标的总得分，表明处方2为最优处方。在皮肤刺激性方面，均未发现有皮肤发红、红斑、水肿、水疱、溃烂等不良反应。

综上所述，采用乳化法制得的O/W 型复方润燥止痒乳膏，外观呈暗灰色，光泽度好，膏质均匀细腻，黏稠度适中，涂布性好，肤感清爽不油腻，稳定性和保湿性均良好，应用于完整皮肤未见不良反应，符合临床应用要求，可为临床治疗SP 提供新的有效制剂。

致谢

在实验药物的配制和动物实验的实施过程中，得到了河北北方学院附属第一医院药剂科李祯、张家口市桥西区明德北社区卫生服务中心赵社海、张家口市中医院老年病科王敏妨、河北省总工会温塘工人疗养院老年病科周晓青、中国人民解放军陆军第八十一集团军医院急诊科孙晓娟、张家口市经济开发区老鸦庄镇卫生院内科贾志霞等老师的指导和帮助，在此一并致谢！