利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的有效性及安全性评估

李玉升,焦洪俊

(1临沂市妇幼保健院,山东 临沂 276022;2兰陵县矿坑镇卫生院,山东 兰陵 277700)

膜性肾病根据病因可分为特发性膜性肾病(IMN)、继发性膜性肾病(SMN),临床表现主要为大量蛋白尿、低蛋白血症和高脂血症等,大多数患者多在5～20年内发展为终末期肾脏病。免疫抑制剂联合糖皮质激素可作为一线选择,而钙调磷酸酶抑制剂可作为替代选择,但患者不良反应较大,而且易呈药物依赖性。利妥昔单抗(RTX)作为一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体,国外已逐渐应用于难治性特发性膜性肾病,而国内则较少应用。因此,对于RTX治疗IMN需要进一步的评估。

1 资料与方法

1.1文献检索 以“glomerulonephritis、membranous nephropathy、idiopathic、membranous glomerulopathy、rituximab”为英文检索词,检索PubMed、Medline、Google Scholar、EMBASE等数据库,检索文献年限为1966年至2020年。在初步检索后再次通过手工检索纳入文献的参考文献,尽可能全面地纳入国内外相关研究。

1.2纳入和排除标准 纳入标准:肾脏穿刺病理活检证实为IMN,尿蛋白>3.5 g/d,并予以RTX治疗,并对其疗效进行评价;随访时间:大于6个月;观察指标:明确给出疗效指标如有效率、24h尿蛋白水平等;描述不良反应或复发、反复、进展至终末期肾病、死亡等发生情况。排除标准:继发于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、淋巴瘤、糖尿病、乙型或丙型病毒性肝炎的膜性肾病;药物、毒物和肿瘤相关性膜性肾病;孕产妇及儿童;血肌酐水平>3.5 mg/dl或估计肾小球滤过率<30 mL/min;肾脏萎缩(长径<8.0 cm);重复发表的文献;综述类文献。

1.3文献质量及数据提取 文献质量评价根据Cochrane偏倚风险评估,包括“随机化、盲法、失访、发表偏倚”等,对文献做出“低风险偏倚”“高风险偏倚”“不清楚”判断。

1.4统计学方法 应用RevMan 5.3 软件进行meta分析,各研究项的异质性均采用检验法及I2检验法,如异质性较小或不存在异质性(I2<0,P>0.1)则选择固定性模型;若各研究项存在异质性(I2≥50%,P≤0.1)则选用随机效应模型,应用敏感性分析评价结果稳定性,漏斗图评价发表偏倚。

2 结果

2.1文献情况 共检索到269篇文献,纳入文献7篇[1-7],见表1。

表1 纳入文献情况

2.2文献质量评价 7篇文献均使用随机化原则,但2项研究未提及具体随机方法,评分高风险;均未提及隐藏和盲法的实施情况,评为高风险;所有研究均明确提及不完整数据结果,评为低风险。

2.3完全缓解率 纳入6项研究,患者489例,其中试验组283例,对照组206例,异质性较小,采用固定效应模型进行meta分析,结果显示:两组间完全缓解率差异具有统计学意义[SMD=1.97,95%Cl(1.34,2.9),P=0.0006],提示试验组缓解率优于对照组。结果见图1。

图1 完全缓解率比较结果

2.4不良反应 纳入4项研究,患者430例,试验组213例,对照组217例,异质性较大(I2= 71%),采用固定效应模型与随机效应模型结果一致,故采用固定效应模型进行meta分析,结果显示,两组间不良反应差异具有统计学意义[SMD=0.33,95%Cl(0.21,0.52),P<0.01],提示试验组不良反应少于对照组。两组不良反应主要为输液中过敏、高钾血症、胃肠道不适、乏力、感染、头疼、皮肤瘙痒等,见图2。

图2 不良反应比较结果

2.5发表偏倚 纳入的文献较少,因此未进行漏斗图分析。比较两组间肾功能指标:血清白蛋白、24h尿蛋白定量异质性较高,排除临床异质性后,采用固定模型和随机效应模型交替分析结果一致性较好,表明本次meta分析结果比较客观,可靠性及可信度较高。

3 讨论

IMN在儿童中十分罕见,其发病机制尚不清楚,而糖皮质激素联合烷化剂或钙调磷酸酶抑制剂为基本的治疗方案,但随着研究和临床进展,发现患者复发率高,易产生药物依赖及不良反应。近年来研究发现,IMN的进展和预后与B细胞密切相关,提示B细胞可能在其发病机制中具体重要作用,而RTX作为针对B细胞表面CD20的单克隆抗体,可特异性抑制B细胞的增殖,减少免疫复合物的形成。Cobo等[8]报道1例57岁难治型膜性肾病,予以RTX治疗,随访18月后达到完全缓解。而本文纳入的7项究表明,RTX在治疗膜性肾病方面显示出较其他免疫抑制剂具有更好的缓解率,可有效减少患者的蛋白尿,延缓患者肾脏进展。Jan等在分析了203例患者后发现,给予RTX联合激素组相比于传统的环磷酰胺联合激素组(ST-CP)在中位数40个月不良反应事件更低,ST-CP组更易发生致死的不良事件。本文纳入的4篇研究显示,RTX主要不良反应为输液反应,表现为皮疹、寒战、瘙痒等,在予以适当对症处理后患者均能缓解,感染主要为肺部、胃肠道及皮肤感染。不足之处:纳入的多为国外的研究,且文献较少;随访时间较短,不能确定RTX长期治疗的复发率、安全率;使用剂量不一,不能确定药物的准确剂量。

综上所述,RTX相较于传统的免疫抑制剂在治疗原发性膜性肾病方面更具优势,更能减少患者蛋白尿,延缓患者肾脏进展。但由于纳入样本较少,仍需多中心、大样本、高质量的随机对照试验和长期跟踪随访,进一步证实RTX治疗膜性肾病的临床疗效和安全性。