新型治疗全身重症肌无力的药物—新生儿Fc受体阻滞剂Efgartigimod

徐笑群,武善霞

(临沂市中心医院,山东 临沂 276400)

重症肌无力(Myasthenia gravis,MG)是由自身抗体介导的获得性神经-肌肉接头(Neuromuscular junction,NMJ)传递障碍的自身免疫性疾病[1]。乙酰胆碱受体(Acetylcholine receptor,AChR)抗体在MG的发病过程中发挥重要作用。目前,治疗MG的药物主要包括胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂以及静脉注射免疫球蛋白等[2]。然而这些药物主要通过抑制免疫系统发挥作用,而不是选择性作用于IgG抗体,且部分患者疗效不充分,极易出现一些不良反应。Efgartigimod (又称为ARGX-113,简写Efg)为作用于人IgG1抗体Fc段的药物,于2021年12月17日获美国食品与药物管理局批准用于治疗成人抗AChR抗体阳性的全身型MG患者。本文从其药理作用、药动学、临床疗效及不良反应等方面进行介绍。

1 用法与用量

通常剂量为10 mg/kg静脉输注,每周给药一次,连用4周。如果患者体重在120 kg以上,推荐剂量为每次输注1200 mg。根据临床评估情况实施后续治疗。

2 药理作用

新生儿Fc受体(FcRn)可保护IgG避免在胞内降解,使其作用延长。IgG通过胞吞作用进入上皮细胞内,在早期酸化的内吞体中与FcRn相结合形成复合物,逃避胞内溶解酶的降解,使得IgG可再循环利用[3]。然而对于自身免疫性疾病患者,由于FcRn介导的再循环机制使IgG在体内累积,使免疫反应加强,疾病加重[4]。Efg为一靶向FcRn的IgG1抗体Fc片段,与FcRn的亲和力超过正常IgG抗体,Efg通过与FcRn结合阻断IgG循环,使自身免疫疾病的IgG抗体快速消耗。Efg会降低人体IgG的整体水平,其中也包括在MG中起着重要作用的异常AChR抗体[5]。在猴和健康人体中,Efg可迅速清除血清IgG,多剂量给予Efg时可使IgG降低约75%[6]。

3 药动学

单剂量给予Efg时,药物浓度随着剂量的增加而增加。Efg的分布容积为15～20 L,通过蛋白水解酶分解为小分子肽的氨基酸,终末半衰期为80～120 h。在健康志愿者中,单剂给予Efg 10 mg/kg时,小于0.1%的药量通过尿液排出。群体药动学分析表明与正常肾功能患者相比,在轻度肾功能损伤的患者中Efg的药物浓度降低22%。目前,未在肝功能损伤的患者中进行有关Efg的研究。

4 药物的相互作用

Efg不通过细胞色素P450(CYC)酶系代谢。因此,Efg与CYC底物、诱导剂或抑制剂之间不可能产生相互作用。Efg与其它可与FcRn结合的药物(如免疫球蛋白质制品、单克隆抗体)联合应用时会降低后者药物浓度和疗效,联合应用时需密切监测这些药物的疗效。

5 临床疗效

一项随机双盲安慰剂对照Ⅱ期研究[7],24例全身MG患者随机接受Efg(10 mg/kg,静脉注射,每周给药1次,共给药4次)和安慰剂治疗,结果发现:Efg具有较好的耐受性,无严重不良事件发生,生命体征和心电图无变化;患者接受Efg治疗后可迅速降低总免疫球蛋白水平及乙酰胆碱受体抗体水平,而且75%的患者症状可得到迅速而持久地改善。

另一项随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究将167例全身MG患者(其中129例属ACh抗体阳性)随机分配至Efg组(10 mg/kg,每周给药1次,4周为一疗程)、安慰剂组,结果发现:治疗4周时,Efg组ACh抗体阳性患者重症肌无力日常生活活动情况(MG-ADL)评分应答率为68%,安慰剂组为30%(P<0.0001),而且Efg组有40%的患者MG-ADL评分达到0或1分(症状极轻微),安慰剂组为11%(P<0.0001);另外,在MG定量评分(QMG)方面,Efg组的应答率为63%,安慰剂组为14%(P<0.0001)[8]。表明ACh抗体阳性的全身MG患者采用Efg治疗可取得较好的疗效。

6 安全性

有研究显示[8],Efg最常见的不良事件为头痛、鼻咽炎、恶心、腹泻、上呼吸道感染、及尿路感染,多数不良事件属轻中度,严重的不良事件发生率为8%,表现为血小板增多、直肠癌、肌无力加重。

7 结语

Efg可与FcRn结合并阻滞其作用,降低血液中的IgG水平。临床研究表明,与安慰剂比较,Efg可明显改善全身MG患者的生活能力。Efg不良反应轻微,患者容易耐受。Efg的上市为ACh抗体阳性的全身性MG患者提供了一重要的治疗手段。由于Efg刚刚上市,且仅在少数患者中观察了其疗效和安全性,因此有必要在更多的患者中开展更大规模的研究,对其疗效和安全性进行更深入地探讨。