糖尿病相关皮肤病的分类及发病机制探讨

2023-05-16周春雨谢建军李全民杜瑞琴

当代医药论丛 2023年9期

周春雨，谢建军，李琳，李全民，杜瑞琴★

（1.河北三河燕郊福合第一医院皮肤科，河北三河 065201 ；2.火箭军特色医学中心内分泌科，北京 100086）

糖尿病是一种具有较高发病率和致死率的慢性非传染性疾病。皮肤病是糖尿病常见的并发症，经常被患者忽视。皮肤组织是机体最表层的器官，皮肤病变通常是体内糖代谢紊乱的首发预警信号。出现糖尿病相关皮肤病（diabetes-associated skin diseases，DSD）与高血糖和糖基化终末产物等因素高度相关。DSD 的严重程度、进展和结局有很大的异质性，涉及感染、代谢紊乱、自身免疫受损、糖尿病治疗用药等方面[1]。本文对DSD 的分类、流行病学特征及发病机制进行探讨，旨在为实现DSD 早期诊断及有效管理提供依据。

1 DSD 的分类

1 型和2 型糖尿病相关皮肤病的总患病率可达51.1% ～97%，其对糖尿病的发病进程可产生重要影响。根据不同的发病原因，糖尿病相关的皮肤疾病主要分为四类，包括与糖尿病直接相关性皮损、皮肤感染、糖尿病并发症相关的皮肤表现、糖尿病治疗相关的皮肤反应[2]。见表1。一些DSD 可涉及多种病因。

表1 DSD 的分类

2 DSD 的流行病学特征

DSD 发病的流行病学特征因糖尿病类型和研究地区而异。研究显示，糖尿病常见的皮肤疾病包括皮肤感染(31.7%)、湿疹(15.2%)、银屑病(11.2%)、糖尿病性皮肤病(11.2%) 和痒疹(9.9%)。有学者统计了500 例糖尿病患者皮肤疾病的发生率。结果显示，97% 的患者至少有一种皮肤疾病，其中常报告的皮肤疾病为足癣(35%)、皮肤/ 指甲念珠菌病(26%)、色素沉着障碍(22%)、干燥症(22%) 和甲癣(22%) 等[3]。有学者对埃及一家医疗机构的100 例2 型糖尿病患者的皮肤疾病进行统计。结果显示，患者均至少有一处皮损，平均确诊时间（10.57±7.63）年，最常见的皮肤疾病为皮肤感染(40%)，其他还包括瘙痒症(11%)、胰岛素注射部位局部反应（8%）、白癜风（8%）、糖尿病性皮肤病(7%)、甲周毛细血管扩张（6%）和黄色瘤（5%）等[4]。不同类型糖尿病并发皮肤病变是否有差异尚不清楚。有研究显示，2 型糖尿病患者皮肤疾病的患病率高于1 型糖尿病( 分别为75.6% 和41%)。2 型糖尿病患者常见的皮肤疾病为皮肤感染、干燥症、脓皮病、膝以下脱毛和糖尿病性皮肤病。1型糖尿病患者常见的皮肤疾病是糖尿病性干燥症、病毒疣和皮肤感染。一项研究对500 例南亚地区1 型糖尿病患者的皮肤疾病进行了统计。结果显示，与1 型糖尿病相关的常见皮肤疾病包括干燥症(15.8%) 和硬皮病样皮肤改变(10%)。有研究指出，与糖尿病治疗相关的并发症包括脂肪增生(41%)、炎症后色素沉着(3%) 和脂肪萎缩(0.6%) 等[2，5]。

3 DSD 的发病机制

3.1 高糖的毒性作用

DSD 与糖尿病患者血糖控制不佳高度相关。在血糖控制不佳的患者中，有94% 的患者存在皮肤病变；在血糖控制良好的患者中，仅有60% 的患者有皮肤病变。研究发现，角质形成细胞是皮肤表皮中主要的细胞类型，在高血糖条件下其相关基因会出现表达下调，从而会影响其增殖。动物模型研究表明，糖尿病患者的皮肤角质层成分会出现失衡，表现为甘油三酯水平降低，神经酰胺、胆固醇和脂肪酸水平增高。持续高血糖可抑制角质形成细胞的增殖和迁移，影响蛋白质生物合成，诱导内皮细胞凋亡，减少一氧化氮合成，损害多种细胞的吞噬和趋化作用，对皮肤稳态产生显著影响[5]。体外实验显示，高糖水平还可持续损伤角质形成细胞，降低其增殖和分化功能。糖尿病患者的角质层细胞表面积增大，角质层细胞层数增加，而基底细胞增殖和表皮细胞DNA 含量减少，从而导致角质层和表皮更新减慢。临床观察发现，合并手部关节活动障碍的糖尿病患者其皮肤表皮厚度增加，皮肤层的透明质酸分布异常。而血糖控制良好的糖尿病患者不易出现皮肤表皮厚度的改变[2]。研究表明，糖尿病患者皮肤活检组织中存在真皮内成纤维细胞、胶原和弹性纤维的超微结构改变及上皮基底层下弹性纤维碎裂或缺失。糖尿病患者存在真皮中胶原酶和弹性蛋白酶含量异常，表明糖尿病患者真皮层存在重要的基质大分子改变。糖尿病患者的表皮可塑性较低，但其经表皮水分丢失的情况没有明显改变。糖尿病患者的皮肤表面脂质成分减少，前臂和前额皮肤弹性下降[1]。另外，高血糖时角质层的某些功能特性会发生改变。空腹血糖高于5.8 mmol/L 的糖尿病患者其皮肤表面含水量低于空腹血糖低于5.8 mmol/L 的糖尿病患者，但二者的经皮水分丢失情况无明显差异[6]。在临床上，高达60% 的糖尿病患者可出现面部红斑。红斑是出现在面部和颈部的一种血管性色斑，可能与血管收缩力的丧失有关。高血糖可导致微循环的改变，临床上表现为面部静脉扩张。因此，面部静脉扩张通常可反映血糖控制不佳，且与周围神经病变相关。出现红斑可能提示存在微血管病变，应评估患者是否有其他微血管病变，如视网膜病变和糖尿病肾病[2]。良好的血糖控制可降低皮肤病变的发生率和严重程度，有利于皮肤病变的临床治疗。

3.2 晚期糖基化终末产物

高血糖除了会直接损伤皮肤组织外，还可诱导晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs) 形成。AGEs 是涉及糖尿病并发症的主要途径之一，在DSD 中也发挥重要作用。糖尿病患者体内葡萄糖水平增加可使蛋白质、脂质和核酸发生非酶糖基化，形成AGEs。AGEs 可单独或与特异性受体相互作用，诱导活性氧自由基形成，减少自由基清除，通过核因子κβ 通路诱导促炎细胞因子形成[7]。AGEs可直接影响皮肤细胞的生物学活性，影响角质形成细胞活力和迁移，降低真皮成纤维细胞的增殖能力，诱导真皮细胞凋亡及皮肤衰老。这与细胞骨架中间纤维（如波形蛋白、泛素- 蛋白酶体和溶酶体蛋白水解系统相关酶类、碱性成纤维细胞生长因子等）的分子修饰作用有关。AGEs 也可使铜锌超氧化歧化酶等抗氧化剂发生功能性失活，降低其对皮肤细胞的保护作用[2]。胶原蛋白是皮肤的主要成分，皮肤中胶原蛋白占72%，真皮中80% 的成分是胶原蛋白。胶原蛋白在皮肤中构成了一张细密的弹力网，能锁住水分，支撑皮肤。胶原蛋白含量降低或更新减慢后，皮肤易出现老化。Ⅰ型胶原蛋白主要分布于皮肤、肌腱等组织。Ⅳ型胶原蛋白即基底膜胶原蛋白，主要分布于基底膜。真皮中的Ⅰ型和Ⅳ型胶原蛋白均易发生糖基化，影响基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP) 对其进行降解。相邻胶原纤维形成分子间交联可降低皮肤弹性和柔韧性[8-9]。皮肤成纤维细胞暴露在高糖水平(25 mM) 下可持续诱导MMP-1、MMP-2 生成及赖氨酰氧化酶表达增加，使部分胶原蛋白降解加速，影响胶原蛋白和弹性蛋白结合，从而导致皮肤伤口愈合减慢[2]。AGEs 可进一步干扰细胞外基质中弹性蛋白和纤维连接蛋白的功能，使真皮内弹性纤维变性，真皮乳突层的弹力纤维网减少甚至消失，皮肤表面变得粗糙、易干裂。AGEs 还会显著增加成纤维细胞中TGF-β1的表达。AGEs 受体与TGF-β1之间的交互作用会影响细胞外基质转换，影响基底细胞的炎症反应（涉及衰老和细胞外基质重塑）。与TGF-β1作用相反，AGEs 及其受体还可诱导TNF-α 和IL-8 细胞因子表达上调，刺激抗炎细胞因子IL-2 和IL-4 的表达，进一步诱导皮肤组织细胞的炎症反应[2]。因此，AGEs 可改变胶原蛋白特性，降低胶原的柔韧性和溶解度，使胶原硬度增大。AGEs 还可参与糖尿病皮肤组织纤维化发展，皮肤老化，以及糖尿病免疫抑制反应等。其可通过损伤白细胞功能，造成生长因子失衡及功能障碍，皮肤血管基底膜的非酶糖基化，从而引发微循环障碍、小动脉硬化，上述作用均会影响皮肤损伤后的修复过程[10]。

3.3 免疫应答机制

DSD 的发病过程涉及免疫应答机制。经典的Th1/Th2 模型认为，Th1 可抑制特应性炎症反应，而Th2可通过反调节作用抑制1 型糖尿病等自身免疫性疾病的发生或减轻其严重程度。由Th1 细胞和干扰素γ构成的免疫应答机制与1 型糖尿病等自身免疫性疾病的发病机制有关。2 型糖尿病可由Th2 细胞和白细胞介素4、5、13 介导，上述细胞因子在过敏性疾病和湿疹的发病机制中也起到重要作用。HLA 基因以及CTLA4 和PTPN22 基因的多态性在免疫调节中都很重要，且上述基因可能也是特应性疾病的候选基因[11]。另一方面，已建立的1 型糖尿病遗传易感位点(CTLA4和PTPN22) 在免疫调节中起重要作用，并可能涉及特应性皮肤疾病的发病过程，但目前尚不能明确儿童期湿疹与1 型糖尿病发病风险的关系[12]。

3.4 高胰岛素血症

高胰岛素血症也是引起皮肤组织细胞损伤的重要因素。2 型糖尿病患者的高胰岛素血症可通过IGF-1受体导致信号传导增加。IGF-1 受体可在成纤维细胞和角质形成细胞中发现。此受体结合IGF-1 的亲和力是胰岛素的100 ～1000 倍。胰岛素依赖性IGF-1 水平增加和IGF-1 信号通路的激活可促进细胞生长和分化，并介导一些皮肤表现的后续发展，如黑棘皮病。目前认为，高胰岛素血症促进IGF-1 合成可导致表皮角质形成细胞和真皮成纤维细胞异常增殖[13]。胰岛素和IGF-1 为棘层增生过程的促进剂。黑棘皮病可伴发皮垂和肢端乳头病。此病可能与某些恶性肿瘤相关，如胃腺癌。大多数情况下，此病患者会存在A 型胰岛素抵抗的情况[2]。

3.5 感染

糖尿病患者发生皮肤感染的风险会增加。在糖尿病患者中，至少有20.6% 的患者发生过皮肤感染。据统计，皮肤感染是糖尿病患者最常见的皮肤疾病[14]。感染部位多见于趾间间隙、生殖器和皮肤皱褶。相关皮肤感染的致病菌包括真菌(22%)、细菌(16%) 和病毒(2%)。细菌感染可表现为疖肿、脓肿或痈。坏死性/大疱性丹毒在糖尿病患者中较为常见。有研究指出，糖尿病患者易并发假单胞菌引起的外耳道炎，此病可发展为乳突炎、颞骨骨髓炎、神经和脑膜损伤。免疫功能严重受损的糖尿病患者并发此病后，其死亡率较高[10]。相关真菌感染比细菌或病毒感染更常见，足癣是最常见的相关真菌感染(12%)。有研究指出，糖尿病患者常见的浅表真菌病包括广泛的花斑糠疹和皮肤癣，这与微血管病变和血糖控制不佳有关。机会性真菌感染可发生于血糖控制不佳的糖尿病患者群体。其中，毛霉菌病是一种非常严重的皮肤真菌感染，可引起面部组织坏死性病变，进展迅速，致死率高。早期识别对提高此病患者的生存率至关重要。相关病毒感染主要包括皮肤单纯疱疹病毒感染和带状疱疹病毒感染等[2]。免疫力低下时容易发生此类疾病。