GnRH-a联合LNG-IUS治疗子宫腺肌病相关经量过多的随访结局评价

陈心宇，谢玲玲，汪玉洁，袁 媛★

（1.西南医科大学附属医院妇科，四川 泸州 646000 ；2.西南医科大学临床医学院，四川 泸州 646000）

子宫腺肌病是指子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层生长而产生的病变。好发于育龄期女性群体，发病率为7% ～23%，主要临床症状包括经量过多、痛经和不孕，可对患者身心健康造成严重影响。子宫切除术是此病传统的有效治疗方式，但越来越多的患者要求保守性治疗。目前，左炔诺孕酮宫内缓释系统（levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNGIUS）已经开始用于子宫腺肌病相关经量过多的治疗[1-2]。但LNG-IUS 使用后的异位或脱落时有发生。LNG-IUS放置前应用GnRH-a 可显著降低脱落率[3]。本研究回顾性分析GnRH-a 联合LNG-IUS 治疗子宫腺肌病相关月经量过多的随访结局，为优化子宫腺肌病的临床治疗方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

本研究选取2018 年6 月至2020 年6 月在西南医科大学附属医院门诊经超声诊断子宫腺肌病的经量过多患者作为研究对象。研究对象接受GnRH-a 联合LNG-IUS 治疗。随访至2022 年10 月。本研究经西南医科大学附属医院伦理学委员会批准（伦理编号：KY2021006），所有患者在入选之前都签署了接受GnRH-a 和LNG-IUS 治疗的知情同意书。入选标准：（1）门诊超声诊断为子宫腺肌病，无再生育要求，要求保守性治疗；（2）年龄≥20 岁且≤45 岁；（3）有月经量过多症状，伴或不伴痛经及慢性盆腔疼痛；（4）无使用GnRH-a 和放置LNG-IUS 的禁忌证；（5）妇科检查评估子宫大小≤孕12 周。排除标准：（1）超声检查无法确诊子宫腺肌病；（2）处于哺乳期；（3）存在子宫内膜增厚的情况。

1.2 治疗及随访

患者于月经来潮的第1 天注射GnRH-a（包括曲普瑞林、戈舍瑞林及亮丙瑞林），此后每28 天注射1次，根据子宫体积决定GnRH-a 用药疗程，共3 ～6个疗程。确认子宫体积＜孕8 周或宫腔深＜10 cm后，于末次使用GnRH-a 的同时放置LNG-IUS。在放置LNG-IUS 后第1 个月超声随诊LNG-IUS 的位置，放置LNG-IUS 后第6、12、24、36 及48 个月于西南医科大学附属医院门诊接受随访。在注射GnRH-a 前的最后1 次门诊时及每次随访时进行月经量评分、痛经程度评分，借助超声检查了解LNG-IUS 带环状态，测量子宫径线，计算子宫体积，并检测血清CA125 水平。

1.3 评价指标

1.3.1 子宫腺肌病诊断标准 有月经量多、痛经、慢性盆腔疼痛症状的门诊就诊患者，进一步行经阴道超声检查。每位患者的超声诊断由2 位具有副高级职称及以上的超声影像学医师评估。超声诊断标准：子宫增大，肌层对称或不对称增厚伴不均质高低混杂回声；肌层内有小囊肿或微囊肿；子宫内垂直或呈放射状排列的扇形声影；子宫内膜- 肌层结合带（junctional zone）增厚、不规则、中断或难以分辨；彩色多普勒血流显像（CDFI）显示子宫肌层受累区域血流信号增加，血流走行为穿入血流方式。

1.3.2 月经量量化评价标准 月经量的评分应用图形失血评分法（Pictorial blood loss assessment chart，PBAC）[4]，评分＞100 分提示月经量≥80 mL，为经量过多。治疗后PBAC 评分＜100 分提示治疗有效。

1.3.3 痛经程度评分 痛经程度的评分应用视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale,VAS）。VAS 中，0 分为无痛，10 分为最严重的疼痛[5]。

1.3.4 子宫体积的评价 子宫各个径线的测量由2 位具有副高级职称或以上的超声影像学医师以经阴道超声完成。子宫体积计算公式：子宫体积（cm3）=0.52×子宫体纵径(cm)×子宫体前后径(cm)×子宫体横径(cm)。

1.3.5 带环状态评价及处理 LNG-IUS 带环状态于患者月经后由经阴道超声评价，如果LNG-IUS 上缘至宫底内膜的距离≥1 cm，考虑LNG-IUS 下移。如果LNG-IUS 仍然位于宫腔内，患者子宫腺肌病相关症状控制满意，可不取出，每3 ～6 个月超声随访1次LNG-IUS 带环状态。如果LNG-IUS 位于宫颈管内、经量过多症状无缓解或LNG-IUS 的纵臂超过宫颈外口，则取出LNG-IUS。

1.3.6 统计学方法 使用SPSS 26.0 (SPSS Inc, Chicago,IL) 软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以±s表示，计数资料以例（百分率）表示。两组间计数资料的显著性差异比较应用χ2检验；两组样本间自身计量资料的显著性差异比较应用自身配对的t检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般资料

本研究共纳入187 例有月经量过多症状的子宫腺肌病患者，平均年龄为（40.3±3.9）岁（33 ～45 岁），平均月经量PBAC 评分（182±48）分（107 ～287 分），平均痛经程度VAS 评分（4.2±2.9）分（1 ～10 分），平均子宫体积（183.6±84.9）cm3（93.3 ～307.7 cm3），平均血清CA125 水平（51.2±26.3）kU/L（20.3 ～103 kU/L）。仅有经量过多和经量过多合并痛经的患者分别有85 例（45.5%，85/187）和102 例（54.5%，102/187）。合并贫血患者139 例（74.3%，139/187）。合并盆腔子宫内膜异位症或巧克力囊肿的患者32 例（17.1%，32/187）。合 并 平 滑 肌 瘤 的 患 者27 例（14.4%，27/187）。LNG-IUS 置入前给予GnRH-a ≤3 个疗程者121 例（64.7%，121/187），＞3 个 疗 程 者66 例（35.3%，66/187）。

2.2 随访结局评价

2.2.1 经量过多改善情况 治疗前、治疗后6、12、24、36 和48 个月的随访例数和平均月经量PBAC 评分详见表1。治疗后各时间点的PBAC 评分与治疗前比较均较低（P＜0.05）。治疗后6 个月开始，平均PBAC 评分较治疗前显著下降（P＜0.05），之后平均PBAC 评分维持低水平至治疗后36 个月。治疗后48个月与36 个月比较PBAC 评分显著升高（P＜0.05），但仍低于治疗前的水平（P＜0.05）。治疗后48 个月经量改善有效率为89.9%，贫血好转率91.2%。截至随访48 个月，共11 例患者因月经量多症状无好转而接受经腹腔镜子宫切除术。

2.2.2 痛经症状缓解情况 治疗后各个时间点与治疗前比较,VAS 评分均较低（P＜0.05）。治疗后6 个月开始，VAS 评分较治疗前显著下降（P＜0.05）。在治疗后24 个月，VAS 评分下降至最低水平。治疗后48 个月，VAS 评分较治疗后36 个月明显升高（P＜0.05），但仍明显低于治疗前水平（P＜0.05）。见表1。

2.2.3 子宫体积变化情况 治疗后各个时间点与治疗前比较，子宫体积明显较小（P＜0.05）。治疗后6个月子宫体积较治疗前明显缩小（P＜0.05）。治疗后12 个月及24 个月子宫体积较治疗后6 个月增大，但差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后36 个月及48 个月子宫体积逐渐增大，均明显大于前一随访时间点（P＜0.05），但仍明显小于治疗前子宫体积（P＜0.05）。见表1。

2.2.4 CA125 水平变化情况 治疗后各个时间点的CA125 水平与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后6 个月CA125 水平较治疗前明显降低（P＜0.05），之后一直处于降低的趋势至治疗后36 个月。随访48 个月CA125 水平较前一随访时间点明显升高（P＜0.05），但仍低于治疗前水平（P＜0.05）。见表1。

2.2.5 LNG-IUS 带环情况 治疗后6 个月随访无LNGIUS 异位发生。截至随访48 个月，有19 例患者超声提示LNG-IUS 下移但仍旧位于宫腔内，经量增多症状控制满意，暂未取出，有12 例患者的LNG-IUS 自行脱落。见表1。

表1 GnRH-a 联合LNG-IUS 治疗前后各观察指标的变化情况

3 讨论

对于子宫腺肌病的保守治疗及有效的长期管理在临床上越来越受到重视。LNG-IUS 通过在宫内稳定且定量释放高效孕激素，对子宫腺肌病相关月经量多和痛经均有显著疗效[6]，是一种患者依从性较好的子宫腺肌病长效保守性治疗措施，可作为子宫腺肌病相关经量过多的首选治疗方式。然而，LNG-IUS 放置宫腔后的异位、脱落及与此相关的疗效不满意值得我们关注。有研究报道，LNG-IUS 安置后12 个月累积脱落率为11%[2],60 个月累积脱落率为17% ～43.8%，子宫体积增大、经量过多是导致LNG-IUS 异位和脱落的主要因素[7-8]。因此，控制子宫体积和月经量有助于提高LNG-IUS 持续使用率。GnRH-a 能够抑制垂体及卵巢的功能，使患者处于“暂时绝经状态”，并可在药物治疗期间缩小子宫体积。研究发现，在放置LNG-IUS 前给予GnRH-a 短期预处理有助于减少LNG-IUS 的异位、脱落及由LNG-IUS 所致的点滴出血症状，但这仍需进一步研究明确[3]。本研究结果显示，无论是客观的经量PBAC 评分、痛经程度VAS评分，还是子宫体积、CA125 水平，均在治疗后6 个月获得显著改善，各项指标较治疗前均显著下降，贫血均得以纠正。治疗后36 个月随访时，患者的月经量、痛经程度均持续明显好转，子宫体积也较治疗前明显缩小。经量过多改善率高达90.3%, LNG-IUS 带器率92.9%，患者的健康水平和生活质量显著提升。我们发现，虽然48 个月随访时PBAC 评分、VAS 评分、子宫体积和CA125 水平较36 个月随访时有明显升高，但仍然明显低于治疗前水平，LNG-IUS 持续带器率为90.4%，LNG-IUS 脱落率仅9.6%，明显低于现有研究报道的LNG-IUS 脱落率[7-8]。GnRH-a 的使用使患者子宫体积缩小并暂时处于“绝经状态”，有利于LNG-IUS 置入宫腔后与子宫相契合并稳定发挥作用，GnRH-a 联合LNG-IUS 的综合治疗策略有利于改善子宫腺肌病经量过多患者的LNG-IUS 持续使用率和远期随访结局。本研究中患者的子宫体积在36个月随访时较24 个月随访时有明显增大，患者48 个月随访的经量PBAC 评分、VAS 评分和CA125 水平较36 个月随访时有显著升高，这一结果我们考虑与子宫腺肌病病程进展有关。LNG-IUS 通过使子宫内膜萎缩并产生局部炎症反应，可有效控制月经量多症状，但腺肌病灶仍可能呈缓慢发展的趋势。LNG-IUS可有效管理子宫腺肌病经量增多症状，可维持5 年时间，但在此期间需同时关注子宫体积及腺肌病病灶变化发展情况，尤其是在LNG-IUS 管理3 年后，可能会因为腺肌病病灶的增大、子宫体积的增大而导致LNG-IUS 异位和脱落的风险增加，进而影响对子宫腺肌病经量过多的长期控制效果。有研究结果显示，聚焦超声消融子宫腺肌病灶后联合GnRH-a 和LNGIUS 能提高子宫腺肌病的长期管理效果，降低复发率[9]。Li Q 等[10]的研究也发现，子宫腺肌病灶切除术后联合GnRH-a 和LNG-IUS 治疗，可明显减少远期复发。因此，先通过保守性手术消融或者切除大部分腺肌病灶，再联合GnRH-a、LNG-IUS 等长期管理方案，根据患者的病情采用个体化的综合管理模式，可能会更有效地控制子宫腺肌病进展。但这仍需进一步的前瞻性对照研究来明确。本研究的主要缺陷是缺乏对照组的研究结果（应用自身配对比较在一定程度上可以减少相关的偏倚）。期望在将来能够进一步开展GnRH-a 联合LNG-IUS 与其他治疗方式对于症状性子宫腺肌病治疗效果的对照研究。

综上所述，GnRH-a 联合LNG-IUS 是治疗子宫腺肌病相关经量过多的安全、有效的治疗方案，可明显改善LNG-IUS 持续使用率和随访结局。但实施此治疗方案期间，应关注子宫腺肌病病灶的进展，尤其是在治疗36 个月后，需考虑其他辅助治疗方式的结合，采用个体化的综合管理模式，提高子宫腺肌病长期管理效果。