基于国家专利数据库探析中药复方治疗甲状腺功能亢进症的用药规律*

贾思锋,谭艳,谢敏,赵勇,左新河,

1.湖北中医药大学,湖北 武汉 430061; 2.湖北省中医院,湖北 武汉 430074

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是甲状腺分泌过多导致机体兴奋性增高和代谢亢进的一种全身性自身免疫性疾病,临床上多因毒性弥漫性甲状腺肿(又称Graves病)所致,占甲亢的80%以上[1]。据报道,我国十城市(北京、成都、广州、贵阳、济南、南京、上海、沈阳、武汉、西安)甲亢患病率为3.7%[2]。目前甲亢的治疗主要包括抗甲状腺药物治疗、放射碘治疗和手术治疗[3],但均存在一定的缺陷及不足,如药物治疗周期长,易复发,易发生甲状腺功能减退等。研究表明,中医药治疗及辅助治疗甲亢具有一定优势[4-6]。本文基于国家专利数据库,利用数据挖掘技术对中医药治疗甲亢的专利复方进行分析,以期为中医药临床治疗甲亢提供参考[7]。

1 资料与方法

1.1 数据来源进入中国专利公布公告网(http://epub.sipo.gov.cn),选择“高级查询”页面,在专利类型栏同时点击“发明授权”(发明创造者取得发明专利后,和他人对发明专利的授权范围以及时间所达成的约定,被授权人在其授权范围内使用该发明专利)及“发明公布”(发明专利申请从发出初审合格通知书起进入公布阶段),分别以“甲状腺功能亢进症”“甲亢”“Graves病”和“中药”“中草药”“中成药”“复方”“方剂”输入文本栏,使用机器检索与人工检索相结合的方式,精确检索至2021年12月31日所有治疗甲状腺功能亢进症的中药专利复方。

1.2 数据纳入标准①国家专利数据库中公布的以治疗甲状腺功能亢进症为目的中药复方专利;②专利项目名称未提及,但详情页中明确说明治疗甲状腺功能亢进症的专利;③药物剂型不限。

1.3 数据排除标准①兼治而非主治甲状腺功能亢进症的专利;②含中药提取物的专利;③中西医药物共存的专利;④以民族医药为主的专利;⑤药物组成相同的专利;⑥饮品、保健品类专利;⑦非中药内服的专利。

1.4 数据规范与名称处理利用Microsoft Excel 2019分别录入与专利相关的申请人、设计名称、公开日期、公开号、主治证型、治法及药物组成信息。据《中华人民共和国药典》和《中药学》对药物名称进行规范化处理,如“山萸肉”规范为“山茱萸”“地鳖重”规范为“土鳖虫”“浙贝”规范为“浙贝母”“旱莲草”规范为“墨旱莲”等。

1.5 数据核对与导入双人双机采取同一标准检索治疗甲状腺功能亢进症的中药复方专利,结果核对后录入Microsoft Excel表中,确保专利数据的统一性。对Microsoft Excel表中药物数据进行二值化处理,药物出现为1,不出现为0。

1.6 数据分析本研究主要借助Microsoft Excel 2019、IBM SPSS Modeler18.0和IBM SPSS Statistics 25进行数据分析。利用Microsoft Excel 2019对治疗甲状腺功能亢进症中药的频次、功效、性味、归经进行统计分析;借助IBM SPSS Modeler18.0 软件,基于Apriori算法对药物进行关联规则分析,利用Cytoscape 3.8.2实现高频药物的可视化web显示;最后运用IBM SPSS Statistics 25软件进行高频药物聚类分析,结合中药学及方剂学药物分类法得到同质性高的药物类别。

2 结果

2.1 专利公布情况分析通过检索国家专利数据库,共获得197篇专利项目,排除非主治甲亢专利7篇,含中药提取物专利1篇,以民族医药为主的专利54篇,药物组成相同的专利5篇,饮品、保健品专利2篇,非中药内服的专利2篇,纳入符合标准的有效专利126篇。

2.2 用药频次分析126项专利共涉及503味中药,单项专利最多纳入46味中药,最少4味中药,累计用药频次1 827次,平均每项专利包含9.37味中药。其中用药频次及频率位于前10的中药依次为:夏枯草、白芍、牡蛎、生地黄、海藻、玄参、麦冬、柴胡、黄芪、当归,共占总用药频次的20.19%。其中用药≥12次的中药有34味,共占总用药频次的44.17%,见表1。

对用药频次≥12次的中药依据《中药学》进行功效类别分析,各中药类别使用频率位于前3位的依次为:补虚药(244次,30.24%)、清热药(173次,21.44%)、化痰止咳平喘药(147次,18.22%),见图1。

表1 126项治疗甲亢中药复方专利高频药物 次

图1 中药类别使用频率

2.3 中药性味及归经分析对复方中503味药物的主要性味及归经进行统计分析,发现其药性涉及寒、微寒、温、平、微温等9类,其中频次前3的药性依次为寒(480次,31.81%)、微寒(335次,23.20%)、温(280次,18.56%);药味涉及苦、甘、辛、咸、酸、微苦等12类,其中频次前3的药味依次为苦(739次,30.59%)、甘(648次,26.82%)、辛(452次,18.71%);归经涉及12经,其中频次前3的脏腑依次为肝(809次,22.04%)、肺(604,14.46%)、肾(523次,14.25%),见图2-图4。

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2.4 关联规则分析将503味药物导入到IBM SPSS Modeler 18.0软件中,应用Apriori算法对药物进行关联规则分析,设置“最低条件支持度”为10,“最小规则置信度”为70%,得到专利复方中治疗甲亢的药物在配伍时同时出现且置信度较高的药组,结果以“后项→前项”展示,按“支持度”由高到低排序。

图2 503味中药药性图

图3 503味中药药味图

图4 503味中药归经图

设置“最大前项数”为1,得到关联规则4条,详见表2。结果显示支持度最高的关联规则为海藻-昆布,实例30,支持度24.19%,置信度70%。

设置“最大前项数”为2,得到关联规则26条,排除最大前项数为1的4条关联规则,余22条,详见表3。结果显示支持度最高的关联是生地黄、麦冬+白芍和夏枯草、牡蛎+白芍,均为实例18,支持度14.52%,置信度72.22%。

根据关联规则分析结果,利用Cytoscape 3.8.2 绘制高频药物可视化分布图,链接大小连续变化,通过线条粗细及透明度来表示药物配伍关系的强弱。结果显示,强配伍关系为夏枯草-白芍、玄参、牡蛎,见图5。

表2 关联规则分析表-最大前项数为1

表3 关联规则分析表-最大前项数为2

图5 高频药物关联规则可视化分布图

2.5 聚类分析将用药频次≥12次的34味中药经过Excel表整理后导入到IBM SPSS Statistics 25中,选择组间链接的聚类方法,进行皮尔逊相关性分析,根据聚类结果,结合《中药学》及《方剂学》药物分类方法,以红线为界(此时药物组合趋向于稳定),将药物分为五类,第一类:海藻、昆布、青皮、蛤壳、陈皮,第二类:当归、黄药子,第三类:知母、泽泻、牡蛎、玄参、牡丹皮、栀子、浙贝母、钩藤,第四类:鳖甲、半夏、茯苓、白术、柴胡、生地黄、麦冬、白芍、山药、黄芪、党参、何首乌、香附、夏枯草、五味子,第五类:甘草、川芎、丹参、郁金,见图6。

图6 药物聚类分析树状图

3 讨论

甲状腺功能亢进症归属中医“瘿病”“中消”“心悸”等范畴,病位在颈前,病变脏腑为肝,累及心脾肾。中医认为甲亢的发生与情志内伤、饮食不节、水土环境及体质相关,病机为气滞、火旺、血瘀、痰浊胶结,凝于颈前。甲亢辨证分型包括肝郁气滞证、阴虚阳亢证、气阴两虚证、痰瘀互结证[8]。治法主要为疏肝理气、清泻肝火、化痰软坚、活血化瘀、益气养阴等[9]。当患者出现早期临床表现而尚未确诊时,中医药可以提前干预,改善患者的相关症状[10-12]。

利用Excel表统计药物使用频次发现,常用治疗甲亢的药物有夏枯草、白芍、牡蛎、生地黄、海藻等。《神农本草经》记载:“夏枯草主寒热、瘰疬……破癥,消瘿结气,脚肿湿痹。”常用于清肝火,散郁结,清头目。有研究发现夏枯草口服液可以缩小甲状腺肿大[13-14],疗效明显优于单纯西药治疗[15]。《别录》言白芍:“通顺血脉,缓中,散恶血,逐贼血,去水气,利膀胱与大小肠,消痈肿。”本品偏清补,常用于益阴养血,滋润肝肾。现代药理学研究发现,白芍主要成分为挥发油类、单萜类、三萜类及黄酮类化合物,具有抗炎镇痛、保肝、抗血栓、调节机体免疫等作用[16]。牡蛎,首载于《神农本草经》,位列上品,有平肝潜阳、软坚散结、收敛固涩之功效。赵冠华等[17]研究了硫酸酯化牡蛎多糖对实验性肝损伤的保护作用,发现硫酸酯化牡蛎多糖可显著减轻肝细胞损伤程度。李杲谓生地黄:“能益肾水而治血。”本品养阴生津,常用于治疗甲亢气阴两虚证或阴虚内热证。生地黄具有双向调节作用,能降低耗氧量,增加体重,使脑肾上腺素B-受体的最大结合容量趋于正常[9]]。海藻作为含碘量高达814.59 μg·g-1的富碘中药[18],可明显降低甲亢大鼠血清总三碘甲腺原氨酸与总甲状腺素水平[19]。

关联规则分析显示,设置最大前项数为1时,得到关联规则4条:海藻-昆布,白芍-山药,夏枯草-山药,夏枯草-半夏。其中以海藻-昆布支持度最高,为24.19%。海藻与昆布同归肝经、胃经、肾经,都以软坚散结、消痰利水见长,《本草备药》曾言:“昆布功同海藻而少滑,性雄。”临床上二者常相须为用,昆布-海藻作为治疗Graves病的代表性富碘中药,现已有专家共识对其进行规范化应用[20]。孙远等[21]分析明清医家治疗瘿病的用药规律,以海藻-昆布药对出现频率最高。曹拥军等[22]应用海藻-昆布药对联合甲巯咪唑治疗初发Graves病,发现可以快速改善甲状腺功能,减轻患者症状,增强患者免疫调节能力。进一步对高频药物进行分析,设置最大前项数为2时,得到关联规则26条。以“生地黄、麦冬-白芍”和“夏枯草、牡蛎-白芍”支持度最高,均为14.52%。生地黄滋阴清热生津,麦冬补阴,白芍补血,重在益气养阴,加夏枯草、牡蛎更添软坚散结之意。本研究结果与大多数医家临床用药相符合,如刘喜明教授治疗甲亢时主张“甘酸微寒以滋营阴”,运用白芍、麦冬、五味子等药[23]。国医大师徐经世提出“清肝泻火散结法”,以夏枯草、黄药子为主药,配以麦冬、白芍、北沙参等起到壮水之主以制阳光的作用[24]。丁治国教授自拟甲亢基础方,方药包含夏枯草、白芍、麦冬、牡蛎、郁金、香附、白术等[25]。

对34味高频中药进行聚类分析,共得出5个聚类组合。聚1类:海藻、昆布、青皮、蛤壳、陈皮药物组合以理气药和化痰止咳平喘药为主,是四海舒郁丸化裁,功擅疏肝理气,化痰消瘿,治疗气郁痰阻证。聚3类:知母、泽泻、牡蛎、玄参、牡丹皮、栀子、浙贝母、钩藤组合以清热药和化痰止咳平喘药为主,是消瘰丸化裁,功擅清热泻火,化痰散结,治疗肝火亢盛证。聚4类:鳖甲、半夏、茯苓、白术、柴胡、生地黄、麦冬、白芍、山药、黄芪、党参、何首乌、香附、夏枯草、五味子组合以补虚药为主,是参芪二夏汤化裁[26],功擅益气养阴,化痰散结,治疗气阴两虚证。聚类分析显示,治疗甲亢以疏肝理气、化痰散结、清热泻火和益气养阴的药物为主。

综上所述,本研究基于国家专利数据库,利用数据挖掘技术对调治甲状腺功能亢进症的专利复方用药规律进行分析总结,结果显示:治疗甲亢的药物以补虚药、清热药、止咳化痰平喘药为主,用药规律多以疏肝理气、化痰散结、清热泻火和益气养阴为法,标本兼顾。这与甲亢的主要治法相吻合,也为甲状腺功能亢进症的新药研发提供了一定的参考。但本研究也存在一些不足,如在检索数据库时发现申请甲亢的专利复方主要中心点在于疾病,对证候提及较少,因此未能呈现出证候分析表与证-药数据表;此外,相关专利样本量较小,使得研究结果精确度略显不足,临床治疗时仍需辨证论治。