非酒精性脂肪性肝病与心房颤动关系的研究进展

邵宝兴 陈良华

山东第一医科大学附属省立医院心内科，山东 济南 250021

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）是全球最常见的慢性肝病，发病率呈上升趋势。NALFD有2种形式：非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver， NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis， NASH）。根据最近研究，目前有近52%的美国人和20.1%的中国人受其影响［1-4］。心房颤动（atrial fibrillation， AF）是最常见的持续性心律失常。AF 的健康和经济负担主要是由于它与中风和死亡率增加有关［5-9］。近期临床调查显示， NAFLD 患者AF 发生率显著增加，提示NAFLD 是AF 的独立危险因素［10-14］。然而，也有研究显示，并没有观察到NAFLD 与AF 风险之间的独立关联［15-16］。本文综述了目前关于NAFLD 和AF的流行病学和发病机制的文献，并探讨了两者之间的关系，旨在为NAFLD和AF的治疗提供新的见解。

1 NAFLD与AF的关系

近年来，一些大型观察性研究一致报道，与NAFLD 相关的AF 患病率更高，随着时间的推移，AF发病风险也更高［17-18］。Targher等［13-14］在2项不同研究中报道了NAFLD 与2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）患者AF 患病率和发病率增加有关，这种关联独立于AF 的几个临床危险因素。此外，来自OPERA队列的958例中年高血压病患者的一项为期16.3年的研究显示， NAFLD与AF风险增加相关（HR1.96，95%CI1.29 ~ 2.97）［11］。在调整混杂因素后， NAFLD 仍然是AF 的独立预测因子（OR= 1.88，95%CI1.03 ~ 3.45）。最近的荟萃分析也证实了这些结果［19-23］。然而Markus 等［15］和Long等［16］并没有观察到NAFLD与AF风险之间的独立关联。因此，NAFLD 与AF 的关系仍需大规模随机试验证实。

NAFLD是肝酶升高最常见的病因。因此，对肝酶升高与AF 之间关系的研究为NAFLD 与AF 之间的关系提供了间接证据。在2 项前瞻性研究中，丙氨酸转氨酶（alanine transaminase， ALT）、天冬氨酸转氨酶（alanine transaminase， ALT）和谷氨酰转肽酶（glutamyltranspeptidase， GGT）升高也被报道可预测中年普通人群AF的发展［15，24］。然而，一项前瞻性研究只能证实GGT 的这一发现，而ALT 和AST 与AF的风险呈U型关系［25］，而另一项前瞻性研究无法证实NAFLD与任何肝酶之间的关联［14］。解释血清肝酶水平升高与AF风险之间关联的潜在机制仍不完全清楚，这可能与肝脏释放升高的GGT和ALT水平，并伴有多种促炎、促凝和促纤维介质有关，这些介质可能导致心房结构和电重构，从而导致AF的发生和持续。以上研究提示NAFLD可能是AF的预测因子。

2 NAFLD与AF的机制联系

NAFLD 和AF 有一些共同的危险因素和共病。例如，肥胖与NAFLD和AF密切相关。然而，也有其他可能的机制可以将NAFLD与AF联系起来。

2.1 心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue， EAT）

研究显示，NAFLD 与EAT 密切相关。首先，在活检标本上显示，EAT厚度与肝纤维化的严重程度独立相关［26］。此外，一项单中心、前瞻性、横断面研究显示，与非NAFLD组相比，NAFLD组的EAT容量显著升高（126.5 mLvs.85.4 mL，P= 0.002），且肝脂肪含量和肝纤维化与EAT 独立相关［27］。一项对非糖尿病男性的研究表明，MR 光谱测定的肝脏脂肪量增加，EAT 也随之增加［28］。另外，EAT 是AF 的独立预测因子，其相关性甚至可能大于腹部和全身脂肪［29-31］。此外， Gaeta等［32］进行了不同类型AF患者EAT质量的Meta 分析，持续性AF相对于阵发性AF的脂肪垫质量更高（P= 0.01）。EAT与AF关系的潜在机制包括脂肪直接浸润心肌或心外膜脂肪分泌炎性和纤维化因子，两者都促进心律失常发生［33］。此外，脂肪沉积可通过影响交感神经张力发挥触发作用［34］。然而，需要进一步阐明这些特定的病理生理的生物学途径，才能将其转化为潜在的治疗干预。

2.2 心脏重构

有报道称NAFLD与舒张功能障碍相关，而舒张功能障碍可促进AF［28，35-36］。在12 项横断面研究的荟萃分析中， Wijarnpreecha 等［37］报告了NAFLD 与左室舒张功能障碍独立相关。不仅是心室肌重构，NAFLD 同样可影响心房肌。Mahfouz 等［38］研究表明，在NAFLD 患者中，心房间隔厚度（interatrial septum thickness， IAST）和左房僵硬程度（left atrial stiffness， LASt）指数的升高与AF 的发生独立相关。IAST 和LASt 指数的升高可能提供NAFLD 与AF 发病之间的机制联系。

心房传导受损是AF 病理生理的一个重要因素。Ozveren 等［12］旨在通过组织多普勒超声心动图研究NAFLD 患者的心房传导特性。该研究纳入59例超声诊断的NAFLD患者和22例健康对照者。通过多普勒组织超声心动图评估心房电机械延迟（electromechanical delay，EMD）和12 导联心电图计算的p 波弥散（p wave dispersion，PWD）评估心房传导特性。NAFLD患者心房间和心房内EMD间隔时间明显长于对照组［心房间EMD：（31.9 ± 8.5）msvs.（23.4 ± 4.6）ms，P= 0.000 1；心房内EMD：（14.3 ± 5.2）msvs.（10.2 ± 4.0）ms，P= 0.001］。同样， NAFLD 患者的PWD 明显高于对照组［（49.2 ±6.3）msvs.（43.3 ± 4.2）ms，P= 0.000 1］。该研究证实， NAFLD患者的心房传导功能受损，并成为AF的危险因素。Mantovani 等［39］发现，在NAFLD 的发生和发展过程中，高浓度的促炎因子、原纤维蛋白原、促氧化因子和血栓形成因子导致心肌纤维化和心肌细胞凋亡。它还通过改变心肌的电生理特性和结构、钙稳态和连接蛋白来影响心肌的电传导。但目前尚不清楚NAFLD 是否独立损害心房电生理特性。此外，仍缺乏针对NAFLD患者的心肌离子通道和心房肌细胞动作电位变化的研究，这为进一步探索提供了思路。

2.3 自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）

据报道，NAFLD与心率恢复和ANS功能障碍有关［40-41］。目前还缺乏对2者相关性的纵向研究，这2种情况之间的因果关系尚不清楚。此外，EAT 与ANS 功能障碍相关［40］，这使得肝脂肪积累作为ANS功能障碍的独立危险因素的评估复杂化。由于ANS 功能障碍是AF 的危险因素［42-44］，假设NAFLD与AF 之间存在联系，但考虑到EAT 和代谢综合征（metabolic syndrome， MS）等混杂因素，还需要进一步研究。

2.4 脂联素水平

脂联素水平的降低是NAFLD和AF发生发展的潜在共同机制。根据一项对NAFLD 患者血清脂联素的荟萃分析，该研究分析了27项研究，共2 243例患者，与NAFLD 和NASH 患者相比，对照组观察到更高的血清脂联素浓度［45］。另一项系统综述包括4项研究，涉及187例组织学证实的NASH成年患者，结果显示噻唑烷二酮治疗增加了NASH患者循环脂联素水平，并改善了NASH 患者的组织学表现［46］。研究也报道了低脂联素与AF的相关性［47-49］。另外，血清脂联素水平可作为评价AF患者心房重构的指标［50］。然而，一些研究发现，较高的脂联素水平可能与老年人发生AF 风险增加有关［51-53］。由于脂联素水平降低与NAFLD相关，且可能与AF相关（尽管有相互矛盾的报道），低脂联素血症可能部分解释了肥胖和全身炎症似乎在NAFLD和AF之间的关联中起核心作用。

2.5 肾素血管紧张素系统（renin angiotensin system， RAS）

NAFLD与RAS联系紧密。Wang等［54］通过构建SD大鼠肝脏损伤及肝纤维化模型，并测量血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ， Ang Ⅱ）的含量，发现肝脏损伤会伴随RAS 激活，提示二者之间联系紧密。Wu等［55］通过高胆固醇饮食构建小鼠NAFLD模型，测定肝内Ang Ⅱ与肾素含量，发现二者与NAFLD呈正相关。与AF发病相关的RAS的激活在诱导心房纤维化、促进心房电生理改变和结构重塑中发挥重要作用，进而促进AF［56-57］。RAS的持续激活导致心肌组织中血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme inhibitors， ACE）和Ang Ⅱ受体的高水平，从而引起细胞因子［如转化生长因子-β （transforming growth factor-β， TGF-β）］和磷酸化途径［导致丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）的释放］诱导的炎症和纤维化。Ang Ⅱ介导金属蛋白酶的产生，与细胞外基质代谢的极端上调一起导致广泛的心房胶原沉积和心房结构重塑。此外研究发现，Ang Ⅱ会引起左心房肌细胞动作电位最大速度降低和复极化过程延长［58-59］。总的来说，这些研究表明，心房结构重构和电重构可能导致AF发生。

2.6 胰岛素抵抗（insulin resistance， IR）

研究发现NAFLD与IR有密切的关系。一项荟萃分析显示， NAFLD 患者的T2DM 风险比非NAFLD的患者高2倍以上［60］。在已有的T2DM患者中，NAFLD的存在与更明显的高胰岛素血症和脂肪组织/肝脏IR 增加相关［61］。在IR 患者中，脂肪酶活性增强，门脉血长链脂肪酸（long chain fatty acids，LCFA）增加，导致肝细胞LCFA 增多，从而加重NAFLD［62］。这表明IR 在启动脂肪变性和可能持续的肝损伤中起着核心作用。IR也是AF发病机制的危险因素。IR 通过白细胞介素1（interleukin‐1，IL‐1）、C 反应蛋白（C‐reactive protein， CRP）和活性氧（reactive oxygen species， ROS）增强心肌细胞的促炎反应。这会导致心肌重塑、心房扩大和自主神经病变，从而可能促进AF 的发生［63-66］。然而，对来自弗雷明汉心脏研究中心的3 023例中老年参与者的分析发现，IR与AF发病无关［67］。因此，需要更多深入的研究探明IR 与AF 发生的关联。值得注意的是，IR作用于NAFLD 和AF的机制是不一样的。虽然LCFA升高在NAFLD 中起着至关重要的作用，但IR 诱导的心肌炎症和自主神经病变的增强可能是AF的主要原因。

3 针对NAFLD和AF的药物治疗方法

迄今为止，尚无治疗NAFLD 和AF 的特异性药物，然而，已有报道称几种治疗方法对NAFLD和AF都有治疗作用，现对几种药物阐述如下。

3.1 RAS阻滞剂

RAS阻滞剂是目前治疗NAFLD和AF的常用药物。在动物模型中，RAS的阻断可以减轻高脂肪饮食引起的肥胖［68］。还可以使肝脏脂肪变性得到改善［69］。此外，RAS参与AF发生过程中心房的心肌和电生理重构［70］。临床证据表明，血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs）和血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers， ARBs）在AF的一级和二级预防中都有有益的作用，并支持将其作为“上游治疗”的一部分［71］。一项Meta 分析显示，与非RAS 抑制剂相比，RAS 抑制剂显著降低了AF 的复发（OR =0.50，95%CI0.37 ~ 0.69，P＜ 0.01），且无论是阵发性AF 患者还是持续性AF 患者，RAS 抑制剂的有益作用都是一致的［72］。事实上，一些研究已经显示ACEIs或ARBs对预防AF发生及复发具有有益的作用［73-74］。因此，RAS阻滞剂能抑制心肌纤维化，预防AF 发生，同时也可以抑制肝纤维化，可用于治疗NAFLD合并AF［75-76］。

3.2 吡格列酮

在一项来自3个大洲的4项随机对照试验的荟萃分析中［77］，与对照组相比，吡格列酮被证明可以显著改善NASH 患者的肝脏纤维化（OR= 1.7，95%CI1.0 ~ 2.8）。Zhang 等［78］对包括130 854 例患者的荟萃分析显示，噻唑烷二酮治疗患者发生AF的风险比对照组低30% （OR= 0.73， 95%CI0.62~ 0.87）。在一项包括23 例T2DM 患者的随机对照试验中，吡格列酮被证明可以降低IR、游离脂肪酸和TNF-α，从而改善炎症和高凝环境［79］。

3.3 胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂

利拉鲁肽（GLP-1受体激动剂）在动物模型中已被证明可降低AF 诱发性（P= 0.02）［80］。SCALE 试验显示，利拉鲁肽还能显著减轻肥胖患者的体质量［81］，并降低阻塞性睡眠呼吸暂停［82］，这是AF 的2个主要危险因素。利拉鲁肽在NASH中的疗效和作用（LEAN）试验，包括52例NASH患者，显示利拉鲁肽组纤维化进展从对照组的36%降低到9%（RR=0.2， 95%CI0.1 ~ 1.0）［83］。此外，利拉鲁肽已被证明可下调TNF-α诱导的氧化应激和内皮炎症［84-85］。

3.4 他汀类药物

他汀类药物是目前广泛认同的抗炎症药物，并可提升脂联素水平，降低NAFLD和AF的发病率。3项大型随机对照试验发现，他汀类药物可降低NAFLD 患者的ALT 水平［86-88］。根据一项涉及43 例NASH 患者的临床试验［89］，他汀类药物形成了一种抗炎、抗凋亡和抗氧化环境，改善了肝脏中的脂肪堆积和炎症。此外，他汀类药物有助于降低心脏手术后患者术后AF 的发生率［90］。一项涉及105 例患者的试验，经荟萃分析证实，他汀类药物通过降低氧化应激和炎症标志物如CRP和TNF-α来改善AF［91］。他汀类药物预防AF 的机制尚不明确，但可能与炎症和氧化应激有关。此外，他汀类药物可提高血清脂联素水平，这可能是降低AF 和NAFLD 发生率的另一个原因［92-93］。

3.5 维生素E

美国肝病研究协会建议NASH患者服用维生素E［94］。维生素E 可通过蛋白激酶C 和环氧合酶-2 途径降低IL-8 和CRP 等促炎细胞因子的水平［95］。Rodrigo 等［96］对152 例心脏手术患者进行的随机对照试验显示，服用维生素E可降低心脏手术患者术后AF。然而，维生素E 还没有被确定为AF 患者的治疗用药。

有一些新的药物，其效果尚未在大型多中心随机对照试验中得到充分证实。然而，初步研究已经显示出NAFLD的前景，在AF患者中需要进一步研究。

前瞻性研究一致表明，NAFLD 与AF 发病率相关。由于MS、T2DM 和EAT 堆积等混杂因素在NAFLD 患者中普遍存在，NAFLD 在AF 发展中的独立致病作用仍需进一步研究。未来的流行病学研究需要建立NAFLD和AF之间的直接因果关系。此外需要开展更多深入的研究阐明两者之间的机制，为LD与AF的治疗和预防提供新的潜在的靶点。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突