心外膜脂肪组织与左房构型及功能的关系研究进展

冯一璇 李秀昌

山东第一医科大学第二附属医院心脏超声科，山东 泰安 271000

心外膜脂肪组织（epieardialadipose tissue，EAT）是位于心肌与心外膜之间的特殊内脏脂肪组织，约占心脏质量的20%，覆盖成年人心脏表面的80%［1］。Skoda 等［2］使用3D 延迟钆增强Dixon MRI证明EAT 含量与诱发病理性组织重塑和心肌纤维化、加速动脉粥样硬化以及心房颤动有关［3］。位于左心房后方的EAT与脂肪细胞由于紧邻左心房壁，一方面能直接浸润心肌，另一方面其分泌的细胞因子和多种激素类物质能以旁分泌的形式直接影响左房心肌细胞和心肌间质成分，从而促使心房相关疾病的发生。本文就EAT 对左心房的构型和功能（如心房容积变化、心房收缩力降低或舒张不全以及心房壁纤维化和心房电活动异常等）的影响进行综述。

1 EAT与心房心肌纤维化

心房纤维化（atrial fibrosis）是一种不可逆心房肌组织病理学改变，也是持续性房颤、左房僵硬综合征等疾病的病理基础。研究表明， EAT能分泌许多生物活性因子如脂肪因子、纤维因子及生长因子等，均可能影响心房心肌的纤维化。

1.1 脂肪浸润的促炎机制

EAT 中脂肪细胞的特征是种类丰富且体积较小，且参与生理活动与能量代谢。已经证实， EAT主要起源自心外膜的间皮细胞，并且这种“心外膜细胞到脂肪细胞的转变”可以在心肌梗死后重新激活［4］。Suffee 等［4］则揭示了EAT 从成脂细胞到成纤维细胞的机理。为了研究EAT 成分对心肌纤维化的影响，根据脂肪细胞标志物UCP1、TCF21 和CD137 的表达进行分组，证明这3 种脂肪细胞标志物是心房纤维化的相关因素［5］。基于组织学的观察，Ishii 等［6］发现， EAT 纤维化程度与EAT 中的脂肪细胞直径呈正相关；Shaihov-Teper等［7］分析显示，房颤患者的EAT分泌更多的细胞外囊泡，并具有独特的促炎、促纤维化细胞因子和促心律失常特征。EAT 的促炎机制可能会导致心肌功能障碍和心房电传导异常从而促发心房颤动。这些研究为EAT可能是炎性细胞因子的来源以及导致心肌纤维化和硬化、功能障碍提供了支持性的证据。

1.2 基因表型作用

基因表型差异为了解EAT 促进房颤发生的作用机制提供了新的方向。Mazzotta等［8］发现，人类主动脉根部周围的EAT 高度发炎区域紧邻冠状动脉起点，并已鉴定出400 多个基因是EAT 特有的。研究发现，肥胖患者中包括白细胞介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6， IL-6）、白细胞介素-8（interleukin-8， IL-8）和趋化因子受体2 基因在内的35 个基因在EAT 中的表达是在内脏脂肪组织的2 倍［9］，这表明EAT 虽然代表了不到1%的总体脂肪组织质量，却比内脏及腹部脂肪组织更易产生炎症。EAT 中促炎因子可与胶原蛋白、纤维化因子以及重塑酶进行协同作用以诱导炎症的发生，可以说明EAT具有细胞外基质和重塑基因的特征，而且心外膜脂肪组织扩张使组织功能失调，因此更容易使其微环境向促炎的方向发展，因此检测肥胖患者的特殊基因可能具有预测房颤的临床价值，从而成为防治心肌纤维化、预防房颤的新靶点。

1.3 旁分泌作用

EAT 作为内分泌器官，在脂质和葡萄糖稳态中起关键作用。Nalliah等［10］发现，与EAT相关的电生理变化还涉及旁分泌介质效应。Li等［11］发现，存在EAT的培养基会抑制基础线粒体呼吸和ATP产生，因此线粒体功能障碍、过度的氧化应激和细胞内蛋白质代谢受损，都会耗尽心房心肌细胞ATP并促进心律失常发生。在EAT 中表达的晚期糖基化终产物（receptor of advanced glycation endproducts，RAGE）受体会介导活性氧的产生，从而导致心肌细胞的氧化应激，而继发于氧化应激的炎症反应可以损伤心肌［12］。因此可以推测EAT 参与了慢性心肌纤维化的转变。

Haemers 等［13］证明，心房颤动与EAT 的组织纤维化有关。因此认为EAT 的纤维化重塑对导致心房颤动的促炎性心房心肌纤维化至关重要。房颤患者的EAT量较高，左心房（left atrium， LA）低电压区（least variable zone， LVZ）可以很好地反映心房纤维化，且LA-EAT 的体积和密度衰减值与心肌中LVZ的存在有明确相关性［14］，说明EAT能通过某种机制影响心肌纤维化。检测EAT 分泌因子可以了解心外膜细胞到脂肪细胞的转变方式，从而为临床评估房颤的发生及并发症提供参考，但是对EAT分泌因子进行干预，防治心肌纤维化的进展仍然需要更多研究。

2 EAT与左房功能

有研究提出，心肌损伤改变要早于左心室射血分数（left ventricular ejection fraction， LVEF）变化，左房功能应变是在心脏磁共振中诊断心房重塑更强的预测指标［15］，所以左房功能改变是左心室功能障碍的早期表现，但是左房功能异常的机制仍不完全明确。

2.1 左心房收缩功能

EAT 对心肌的保护和破坏作用可能在射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction， HFrEF）/ 射血分数中等范围的心力衰竭(heart failure with midrange ejection fraction，HFmrEF）与射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF）的发生和发展中发挥不同的病理生理作用。Jin 等［16］通过验证左心房整体纵向应变(left atrium global longitudinal strain， LAGLS）中的左心房收缩功能，发现HFrEF/HFmrEF患者中较大的EAT厚度与较好的左心房收缩功能相关。但Tromp 等［17］发现与HFrEF 相比，在HFpEF 中EAT 增加与功能障碍和纤维化之间存在更强的关联，说明EAT可影响心房结构和电生理特性，加快心房重构和纤维化的进展，从而促进房性心律失常的发生发展［18］。因此采用简单的方法如超声来测量EAT 的厚度以及左房射血功能可以在冠状动脉疾病（coronary artery disease， CAD）临床症状出现之前进行，从而更好地预测患者预后和减少并发症的发生。

2.2 左心房舒张功能

已知左心房的电生理和功能性左心房重塑比与左心房扩张相关的结构性重塑出现在更早的阶段。研究发现，超声心动图测量的EAT厚度与心房传导时间和左心房储存器功能应变（LA reservoir strain，LARS）功能独立相关［19］。有研究调查了健康人中EAT 体积是否与舒张功能降低相关，结果表明，EAT 的机械作用可能会约束心脏的扩张，从而直接导致舒张功能障碍［20］，因此EAT增厚可能促发心房重塑和潜在的左心功能障碍，减少EAT的质量可能是恢复舒张功能的新的治疗方向。

3 EAT与左房结构重塑

左心房重塑的特征是细胞、分子和间质的变化，导致左心房的大小、容量、形状和功能异常。Yamaguchi 等［21］发现， EAT 厚度与左心耳孔口面积之间存在显著的正相关。在另一项研究中，发现在非瓣膜病房颤患者中，左心房EAT的增加与左心耳血流速度的降低有关［22］。这无疑会增加存在房颤时血栓栓塞的风险。

在有HFpEF中的肥胖表型的患者中，EAT的增加与休息和运动时更严重的血流动力学紊乱有关，包括心室充盈压的升高、更严重的肺动脉高压和心包约束，最终导致运动能力降低［23］。Ozal 等［24］在患有左心房血栓的风湿性二尖瓣狭窄患者中检测到较厚的EAT值，而且这种关系独立于二尖瓣狭窄的严重程度和是否存在房颤。因此超声心动图评估的EAT 有可能是评价左心房血栓和栓塞风险增加以及二尖瓣狭窄严重程度的简单可靠的标志物。

4 EAT与房颤

房颤已经不再被视为单个疾病，而是心房重塑的最后阶段。研究表明， EAT在房颤的病理生物学及其消融后的复发中也起着一定的作用。

4.1 EAT与房颤的发生

肥胖对心血管血流动力学和心脏结构功能有不利影响，并且增加了房颤的患病率，这可能与肥胖患者的电生理解剖重构有关。Ernault等［25］发现，与皮下脂肪组织相比，经EAT培育的心肌细胞显示出传导速度降低和传导异质性增加，并促进了折返性心律失常的发生。研究证明，在肥胖组中，EAT浸润增加与房颤易感性和左心房压力升高有关［26］。研究发现，肺静脉旁心外膜脂肪组织中自主神经的重塑、促炎和促纤维化细胞因子的存在可能协同促进房颤的发生［27］，这说明EAT与发生房颤的自主神经紊乱有关联。Gaibazzi 等［28］证明，较高的EAT 密度与房颤发生相关，且独立于左心房大小。有研究发现房颤和冠心病合并症患者的EAT 明显高于单纯冠心病患者［29］。研究还发现，与非房颤者相比，阵发性和持续性房颤患者的EAT 均显著增加。与其他脂肪组织相比，EAT的积累和在左心房周围的再分布与房颤患者的左心房重塑和功能障碍有关［30］。为了研究EAT 与不同类型的房颤之间的相关性，Acet 等［31］通过超声测量发现，持续性非瓣膜性房颤患者EAT 厚度高于阵发性房颤患者。因此EAT 是CAD 患者房颤患病率的一个较强的预测因子。

综上所述，EAT 与房颤的发作、严重程度和复发有关，尤其是左心房后方的EAT更可能参与房颤发作的结构、电生理重塑和自主神经紊乱，且这种关系与皮下脂肪或者左心房增大无关。因此对于房颤的预测，EAT的质量可能也成为更精准衡量肥胖的新指标，从而更加精准的预测房颤的发生。

4.2 EAT与术后房颤

术后心房颤动（postoperative atrial fibrillation，POAF）被定义为术后即刻的新发房颤，与不良心血管事件和较高的永久性房颤风险相关。Cabaro等［32］发现有40%的患者发生了POAF，并证明了EAT 中NLRP3 炎症小体的激活在促进心房纤维化中的潜在作用，心外膜脂肪组织 （EAT）的炎症反应可能是有效的触发因素。

Huber 等［33］分析发现，左心房外的心外膜脂肪组织与房颤消融后复发独立相关。Gunturk 等［34］发现EAT 是POAF 发生的独立预测因子（OR =4.47，95%CI3.07 ~ 5.87，P= 0.001），证明EAT 厚度与房颤发展风险增加有关，可以用作预测房颤的预后指标。因此，为了减少术后房颤，可以考虑直接射频处理左房壁增厚的EAT区域，这可能成为抑制术后房颤的发生新的术式。

4.3 EAT与房颤的治疗

接受房颤导管消融术后的肥胖和糖尿病患者房颤有更高的复发风险，尤其是在HFpEF共存的情况下，消融术后肺静脉压升高和心力衰竭恶化的风险增加，所以针对肥胖和糖尿病患者等治疗是否能通过拮抗EAT 来降低房颤的发作成为了新的研究方向。

实验和临床证据都证明肥胖患者对抗心律失常药物的反应不同，这种反应被归因于肥胖导致的钠、钾、钙通道重塑和心房纤维化。Kira 等［35］通过研究表明，拮抗EAT 中Angptl2 的表达能在一定程度上预防房颤的发生。研究发现，使用二甲双胍后左心房和EAT 中促炎性脂肪因子表达下调［36］，而Sato等［37］发现，使用达格列净的患者EAT含量、P波离散度和P 波变异度均显著降低，提示达格列净可能通过显著降低EAT量来降低P波离散度和P波变异度，从而可能预防房颤的发生。最近的证据表明，减肥以及增加体力活动、锻炼可以减少心包脂肪的蓄积，从而减少房颤患者的房颤复发［18］。减肥手术和他汀类药物可以改善房颤并降低HFpEF 的风险［38］。因此，EAT 是具有心血管益处的药物（例如胰高血糖素样肽1 受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂）可能的潜在治疗靶标，未来也可以开发抑制EAT 的药物来达到预防或治疗心房颤动的目的。

EAT 独特的解剖位置可能带来独特的生理学和病理生理学效应，但是EAT的病理研究仍然面临困难。非侵入性的研究工具受到人们的广泛关注，EAT作为已知的CVD的预测因子，可以考虑将EAT的超声评估纳入常规测量中，例如使用超声心动图对EAT的体积和定位进行评估，或者通过斑点追踪和体积分析进行量化EAT与左房壁的关系，从而研究EAT与心房心肌之间是否存在相互影响。此外，EAT的密度是否为更敏感的房颤标志物，从而进一步确定降低EAT 是否有助于改善左房功能或预防房颤和心力衰竭的发展，是未来研究的热点。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突