替罗非班结合法舒地尔对急性心肌梗死PCI术后凝血纤溶状态、炎症反应及超声心动图参数的影响

张 宁,张庆华,靳二冬,李 凯,高 雯

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)为临床多发心血管疾病,受人口老龄化形势加剧、生活习惯改变及膳食结构转变等诸多因素影响,其发病率持续增高,对人们生命健康威胁极大[1-3]。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)为当前临床治疗AMI的重要措施,可促使血液及时有效灌注受损心肌,但缺血心肌再灌注时可能会引发再灌注心律失常、心肌舒缩功能减退及无复流,影响疾病转归[4-6],因此,应在AMI病人PCI治疗期间给予有效干预。替罗非班在AMI治疗中较常用,其为血小板膜糖蛋白受体拮抗剂,可迅速阻断血小板聚集最后通路,抑制血小板聚集,以此达到抗血栓功效,对PCI术中与术后血栓负荷、远端微循环栓塞等均具有一定作用[7-8]。法舒地尔在心血管疾病中也具有重要作用,其属新型Rho激酶抑制剂,可抑制冠状动脉痉挛,对心肌予以保护,抑制缺血心肌细胞凋亡[9-10]。本研究拟选取于我院接受PCI治疗的AMI病人206例,分组探讨替罗非班结合法舒地尔应用价值。现作报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年6月于我院接受PCI治疗的AMI病人206例,以随机数字表法分为观察组和对照组,各103例。2组性别、年龄、梗死部位、体质量指数(BMI)、吸烟史、基础疾病、心功能Killip分级等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性(见表1)。

纳入标准:(1)符合《急性心肌梗死中西医结合诊疗专家共识》[11]中AMI诊断标准,并经心电图等检查确诊;(2)均采取PCI治疗;(3)首次发病;(4)年龄<80岁;(5)心功能Killip分级为Ⅰ～Ⅱ级;(6)知晓本研究,签署同意书。排除标准:(1)发病后至PCI治疗间隔>12 h;(2)存在低血压、心源性休克;(3)合并肾肝等脏器器质性病变;(4)过敏体质;(5)对研究拟采用药物具有过敏史;(6)合并活动性出血及其他血液系统病变;(7)合并风湿性心脏病、心肌病。

1.2 方法 治疗期间对照组使用替罗非班(沈阳新马药业有限公司,国药准字H20153199),急诊PCI时于10 min内缓慢静脉推注10 μg/kg替罗非班,随后经微量泵以0.075 μg·kg-1·min-1速率持续泵入替罗非班至术后36 h。观察组在对照组基础上使用法舒地尔(成都倍特药业股份有限公司,国药准字H20123204),术前20 min静脉滴注法舒地尔30 mg +0.9%氯化钠溶液150 mL,PCI术后以同等剂量使用法舒地尔治疗7 d。

表1 2组一般资料比较

1.3 观察指标 统计2组术后即刻心肌梗死溶栓试验(TIMI)分级、心肌灌注分级(TMPG),TIMI血流分级:完全灌注,对比剂于冠状动脉中快速充盈排空为3级;部分灌注,对比剂可充盈冠状动脉远端,但对比剂向前充盈与排空慢于正常冠状动脉为2级;仅少量对比剂可通过闭塞部位,血管远端隐约显影,血管床不完全充盈为1级;无灌注为0级;TMPG分级:造影剂正常进出微血管为3级;造影剂进出微血管均存在延迟为2级;造影剂缓慢灌注,但无法从微血管排空为1级;心肌组织无灌注为0级[12]。统计2组术前、术后3 d、术后7 d凝血纤溶指标[凝血酶时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)]水平,抽取血液样本4 mL,经CellQuest软件分析。统计2组术前、术后3 d、术后7 d炎症反应指标[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、超敏-C反应蛋白(hs-CRP)]水平,抽取空腹静脉血4 mL,离心取上清液,置于-20 ℃环境中储存待检,采用酶联免疫吸附法检测血清指标水平,试剂盒购于上海酶联生物科技有限公司。统计2组术前、术后7 d超声心动图参数[左心室射血分数(LVEF)、心脏指数(CI)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)]水平,经美国GE公司VIVID S6型彩色超声诊断仪进行检测。统计2组不良反应发生率。统计2组术后3个月主要不良心血管事件(MACE)发生情况。

1.4 统计学方法 采用两独立样本t检验、配对t检验和χ2检验。

2 结果

2.1 2组心肌灌注情况比较 观察组术后即刻TIMI分级3级率与TMPG分级3级率均较对照组高(P<0.01)(见表2)。

表2 2组术后即刻心肌灌注情况比较[n;百分率(%)]

2.2 2组凝血纤溶指标比较 2组术前PT、APTT、FIB、PAI-1水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);2组术后3 d、7 d的PT、APTT水平均较本组术前提高,FIB、PAI-1水平均较本组术前降低(P<0.05);观察组术后3 d、7 d的PT、APTT水平均高于对照组,FIB、PAI-1水平均低于对照组(P<0.01)(见表3)。

2.3 2组血清炎症反应指标比较 2组术前血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平组间比较差异均无统计学意义(P>0.05);2组术后3 d、7 d血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均较本组术前降低(P<0.05);观察组术后3 d、7 d血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于对照组(P<0.01)(见表4)。

2.4 超声心动图参数 2组术前LVEF、CI、LVEDD、LVESD水平组间比较差异无统计学意义(P>0.05); 2组术后7 d的LVEF、CI水平均较本组术前提高,LVEDD、LVESD水平均较本组术前降低(P<0.05);观察组术后7 d的LVEF、CI水平均高于对照组,LVEDD、LVESD水平均低于对照组(P<0.01)(见表5)。

2.5 2组不良反应比较 治疗期间,观察组发生皮疹1例、恶心1例、头痛2例、发热2例、出血6例,对照组恶心2例、头痛2例、发热1例、出血4例,2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.48,P>0.05)。

表3 2组术前后凝血纤溶指标水平比较

表4 2组术前后血清炎症反应指标水平比较

2.6 2组MACE发生情况比较 经随访,无病例脱落,观察组术后3个月心源性死亡2例,再发非致死性心肌梗死5例,心力衰竭再住院3例;对照组心源性死亡3例,再发非致死性心肌梗死12例,心力衰竭再住院6例;观察组MACE总发生率低于对照组(χ2=4.60,P<0.05)。

表5 2组术前后点超声心动图参数水平比较

3 讨论

AMI为冠状动脉不稳定粥样斑块破裂基础上继发血栓形成致使冠状动脉血管闭塞,疾病治疗重点在于抗血栓、抗心肌缺血,PCI为当前临床治疗AMI的重要措施,但术后血流灌注不佳,对疾病转归产生了极大影响[13-15]。因此,AMI病人PCI治疗期间采取何种措施以改善术后心肌组织灌注仍是研究热点。

针对心肌组织灌注不佳和冠状动脉无复流现象的发病机制,临床多是通过山莨菪碱、硝普钠、腺苷及替罗非班实施冠状动脉内防治,其中替罗非班应用广泛,其属新型血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,具备较强抗血小板聚集功效,可快速、有效拮抗血小板微血栓发生机制,为预防冠状动脉无复流的重要药物,但其缺乏解除冠状动脉微血管痉挛等功效,且难以有效改善心肌组织灌注,整体效果不佳[16-18]。而法舒地尔为新型Rho激酶抑制剂,冠状动脉粥样硬化进程中Rho/Rho激酶被过度激活,参与炎性因子释放、内皮细胞损伤等冠状动脉粥样硬化形成的病理进程,而法舒地尔能通过抑制Rho激酶阻断细胞凋亡,以此保护心肌细胞[19-21]。为进一步改善AMI整体治疗效果,本研究尝试联合替罗非班及法舒地尔,结果表明,治疗后观察组TIMI与TMPG分级高于对照组、心功能相关超声参数指标优于对照组,且凝血纤溶状态相关指标水平优于对照组,不良反应发生率与对照组差异无统计学意义,表明替罗非班及法舒地尔联合治疗方案在改善AMI病人PCI术后心肌灌注分级方面具有显著优势,利于恢复病人心功能,调节凝血纤溶状态,且不良反应发生率与单药治疗的对照组无明显差异,安全性较高。AMI发病后,心肌内Rho蛋白/ROCK通路蛋白表达及调控可影响心肌缺血再灌注损伤,且和氧化应激、白细胞嵌塞、钙离子超载及中性粒细胞浸润、无复流等关系密切,Rho蛋白为Ras家族蛋白重要成员,Rho激酶和AMI发病后平滑肌收缩、心肌细胞凋亡等具有密切相关性,ROCK活性过高、表达过度可致使心肌细胞大量凋亡,而法舒地尔为高效Rho激酶抑制剂,可增强蛋白轻链磷酸酶活性,降低钙敏感效应,以此保护心肌、扩张血管、预防缺血再灌注损伤、改善组织微循环[22-23]。同时,法舒地尔还可有效下调血清炎性因子表达水平,保护神经功能,改善血流动力学状态,且还能在一定程度上缓解脂质与胆固醇于血管内膜下沉,抑制动脉粥样硬化[24-25]。

此外,AMI发病后TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性因子含量异常增高,其中hs-CRP为炎症急性时相反应蛋白,正常生理状态下其血清水平较低,但若发生损伤、感染等则会异常增高;TNF-α属重要致炎因子,可对血管内皮细胞产生直接损伤,促使血小板激活,抑制抗凝血酶作用,加快支架中血栓形成,并可作为炎症调节因子,诱导多种类型生长因子分泌,促使血管平滑肌向内皮增殖、迁移,致使内皮细胞增生过度,且和支架内再狭窄发生具有显著相关性,同时,TNF-α还可对心肌细胞产生损伤,影响心肌收缩力及PCI术后心功能康复;而IL-6属炎症启动因子,具备多重生物学功能,可引发、加剧炎性反应,对心功能产生损伤,影响疾病转归[26]。本研究结果表明,观察组术后3 d、7 d血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均低于对照组,进一步证实替罗非班与法舒地尔在AMI病人中具有较高应用价值,利于下调其血清炎性因子含量,减轻机体炎性反应程度。其原因主要在于法舒地尔可调节心肌能量代谢,抑制心肌细胞中钙离子超载,减轻组织细胞内脂肪酸过度氧化,减少超氧阴离子生成和黄嘌呤沉积,减轻体内炎性反应、氧化应激反应程度,以此改善心功能,抑制心肌重构,保证疾病良好康复转归。另由本研究结果还显示,观察组MACE发生率低于对照组,表明AMI病人PCI术治疗期间联合应用替罗非班及法舒地尔还有利于降低MACE发生风险,对改善病人预后具有重要意义。

综上所述,替罗非班及法舒地尔联合治疗方案可调节AMI病人PCI术后凝血纤溶状态及炎性反应程度,改善心功能,恢复血流灌注,降低MACE发生率,改善预后,且不会增加不良反应发生风险,安全性较高。