安罗替尼辅助治疗晚期非小细胞肺癌的疗效

熊星辉,付陆军

非小细胞肺癌为肺癌常见类型,患者主要临床表现为咳嗽、发热、呼吸困难、胸痛和胸腔积液及痰血、咯血等症状,如不采取及时有效的治疗,晚期患者还会发生中枢神经系统与肾上腺等远处转移,严重影响患者生活和生存质量。由于晚期非小细胞肺癌患者已错过最佳手术时机,因此,针对晚期非小细胞肺癌患者主要采用化疗,方法虽简单易行,但患者预后较差[1]。安罗替尼作为一种新型小分子酪氨酸激酶抑制剂,可有效抑制血清癌胚抗原(CEA)和血管内皮生长因子(VEGF)等肿瘤标志物表达[2]。但目前关于安罗替尼辅助治疗晚期非小细胞肺癌患者效果及其对血清CEA、VEGF水平影响的研究较少,鉴于此,现观察安罗替尼辅助治疗晚期非小细胞肺癌的疗效,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 按照随机数字表法将选取的2021年8月—2022年8月丰城市人民医院收治的62例晚期非小细胞肺癌患者分为对照组与研究组,各31例。对照组:男22例,女9例;年龄(41.40±3.20)岁;病程(3.13±0.64)年;体质指数(21.30±0.40)kg/m2。研究组:男21例,女10例;年龄(42.40±3.16)岁,病程(3.11±0.57)年;体质指数(21.40±0.50)kg/m2。2组临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准 符合《中国间变性淋巴瘤激酶阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌诊疗指南》中的晚期非小细胞肺癌诊断标准,即:(1)存在原发病灶相关症状,如咳嗽、痰血或咯血、呼吸困难或喘鸣、发热、体质量下降等;(2)存在胸内散播相关症状,如声音嘶哑、胸痛和胸腔积液、吞咽困难等,并合并头面部和上半身淤血水肿、颈部肿胀、颈静脉扩张等上腔静脉阻塞综合征以及眼睑下垂、眼球下陷、瞳孔缩小、胸壁少汗或无汗等现象;(3)存在远处转移相关症状,如以肝酶异常为主的肝脏转移、以单侧病变为主的肾上腺转移,以小脑功能障碍、癫痫、偏瘫及恶心呕吐、头痛、精神状态异常等颅内压增高表现为主的中枢神经系统转移,以骨痛、病理性骨折、椎管局部压迫、关节腔积液为主的骨骼转移,以无痛性、增多增大的可融合性坚硬、固定肿块为主的锁骨上淋巴结转移等;(4)影像学检查可见支气管壁增厚导致的支气管管腔狭窄,肺门肿块、肺部阴影密度不均匀、形态不规则等。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准:(1)临床资料完整;(2)年龄≤70岁;(3)Kamofsky功能状态评分(KPS)≥60分;(4)无相关药物过敏史;(5)患者及家属知晓并签订知情同意书。排除标准:(1)复发性晚期非小细胞肺癌;(2)态度极差或研究过程中退出。

1.4 治疗方法 对照组接受常规标准化治疗,包括安全最大化地切除肿瘤、辅助标准放疗及多西他赛化疗,多西他赛剂量浓度不超过0.70 mg/ml,静脉滴注,1 h/次,1次/7 d,并以21 d为1个化疗周期,共进行4个化疗周期。研究组则在对照组基础上加用盐酸安罗替尼(正大天晴药业集团股份有限公司生产,国药准字H20180004,规格:12 mg)12 mg/次,餐后1 h口服,1次/d,用药7 d后停药7 d,后继续用药7 d,以此循环,同样以21 d为1个治疗周期,共进行4个治疗周期。

1.5 观察指标与方法 (1)肿瘤标志物:分别于治疗前后采用Envision System二步法[3]测定血清VEGF水平,即对血清进行苏木素淡染后,在光学显微镜(Olympus BX60)下观察患者细胞中VEGF水平,以胞质出现棕黄色染色程度确定VEGF表达水平;同时使用自动光激化学发光检测仪,通过电化学发光免疫法[4]检测血清CEA水平。(2)动脉血气指标:分别于治疗前后采用全自动化学发光免疫分析仪检测患者动脉血二氧化碳分压(PaCO2)和动脉血氧饱和度(SaO2)。(3)生存质量:出院后定期通过电话或复诊方式进行为期6个月的随访,以了解患者的生存质量,并记录总生存时间和无进展生存期。总生存时间为从治疗结束到患者死亡或随访截止日期,无进展生存期为从治疗结束到疾病进展或随访截止日期的时间阶段[5]。(4)药物不良反应:观察并记录患者治疗期间发生肺部感染、甲状腺功能减退、高血压等的情况。

1.6 疗效评定标准[6]患者咯血、呼吸困难等症状与肺部病灶完全消失,且维持时间在4周以上,即为显效;患者临床症状有所改善,病灶体积缩小≥50%,但<80%,且维持4周以上,即为有效;患者咯血、呼吸困难等临床症状无好转,肺部病灶体积缩小<50%或增大,即为无效。总有效率=显效率+有效率。

2 结 果

2.1 近期疗效比较 对照组显效13例(41.94%),有效10例(32.26%),无效8例(25.81%),总有效率为74.19%。研究组显效21例(67.74%),有效8例(25.81%),无效2例(6.45%),总有效率93.55%。研究组治疗总有效率高于对照组(χ2=4.292,P=0.038)。

2.2 肿瘤标志物比较 治疗前,2组血清CEA、VEGF水平比较无明显差异(P>0.05);治疗4个周期后,2组血清CEA、VEGF水平下降,且研究组低于对照组(P<0.01),见表1。

表1 对照组与研究组治疗前后肿瘤标志物表达水平比较

2.3 动脉血气指标比较 治疗前,2组PaCO2、SaO2无明显差异(P>0.05);治疗4个周期后,2组PaCO2下降,SaO2上升,且研究组降低/升高幅度大于对照组(P<0.01),见表2。

表2 对照组与研究组治疗前后动脉血气指标比较

2.4 生存质量比较 随访结束,研究组总生存时间、无进展生存期长于对照组(P<0.01),见表3。

表3 对照组与研究组总生存时间、无进展生存期比较月)

2.5 不良反应比较 研究组药物不良反应总发生率为12.90%,低于对照组的48.39%(χ2=9.182,P=0.002),见表4。

表4 对照组与研究组不良反应发生率比较 [例(%)]

3 讨 论

非小细胞肺癌起源于支气管黏膜、支气管腺体和肺泡上皮细胞,其早期症状不明显,但具有恶性程度重、隐匿性高、病情进展且转移快等特点,使得非小细胞肺癌确诊时多已发展至晚期。近年来,受先天遗传、生活因素、个体习惯和社会环境因素等影响,我国晚期非小细胞肺癌的发病率逐年升高。目前,国内仍是将手术切除和化疗作为晚期非小细胞肺癌的主要治疗方案,然而有研究表明,由于晚期非小细胞肺癌的特殊性,尤其是中老年吸烟男性或特殊工作性质的患者的重要脏器储备功能和对临床手术的耐受能力下降,使得手术效果较差或不适宜进行手术,患者生存质量较低[7]。因此选择更为合适的治疗方案并对晚期非小细胞肺癌的临床特点进行较为全面的分析,明确其肿瘤标志物水平变化与患者预后间的关系,对降低晚期非小细胞肺癌致死、致残率及减缓病情发展具有重要意义。

多西他赛作为一种紫杉烷类抗肿瘤药物,能够加强微管蛋白聚合作用,促进形成非功能性微管束,破坏肿瘤细胞有丝分裂,以达到抑制DNA结合过程,最终起到杀灭肿瘤细胞、延缓病情进程和肿瘤转移的治疗目的。在既往的晚期非小细胞肺癌临床化疗中,多西他赛是一种经证实能明显延长患者整体生存期的化疗药物,但长期使用不仅会给患者及其家属带来沉重的经济和心理负担,还会因药物本身对肿瘤细胞与正常组织DNA分裂的影响而带来一系列用药不良反应,此外,由于患者不适合进行手术切除,使得多西他赛针对晚期非小细胞肺癌的治疗效果也会受病症轻重、反复发作的影响而大打折扣。

闻艺璇等[8]在研究中提出,可在原有标准化化疗的基础上加用以安罗替尼为代表的分子靶向治疗方案。一般情况下,恶性肿瘤的胞内信号转导、细胞凋亡进程、细胞周期性调节等肿瘤进程均与蛋白酪氨酸激酶信号通路相关,而由此衍生的以细胞受体、调节因子为治疗目标的抗肿瘤药物则被称为分子靶向治疗。安罗替尼作为一个多靶点的受体酪氨酸激酶抑制剂,能够借助小分子物质、抗体、多肽等物质选择性地干预调节多肿瘤细胞信号传导通路,降低血清VEGF及CEA水平,从而阻止肿瘤血管生成,进而起到肿瘤抑制效果[9]。VEGF是一种能够特异性促进血管内皮细胞增殖的二聚体糖蛋白,有着强大的促血管形成和增加血管通透性的能力。CEA是从肺癌的胚胎组织中提取的一种肿瘤相关抗原,也是一种人类胚胎抗原性的酸性糖蛋白,一般会存在人的内胚层细胞中,当细胞组织癌变时,则会在内胚层细胞中分化成为细胞膜结构蛋白,并在细胞质中形成,最后通过细胞膜分泌到细胞外进入体内。一般情况下,在肺部细胞代谢调节下,VEGF及CEA表达水平较为稳定,既代表着血管及血液运行状态正常,也可提示肺功能良好,但当肺部细胞发生病变时,VEGF及CEA会异常增高,过度表达也会诱导生成过量的蛋白酪氨酸激酶,在增强细胞信号传导的同时引起肿瘤的形成和转移。安罗替尼的使用便能够高效、可逆性地抑制并选择性阻断酪氨酸激酶的形成,降低VEGF及CEA水平,进而抑制肿瘤细胞的生长直至凋亡;同时,安罗替尼在针对酪氨酸激酶信号通路多靶点起效时,不仅自身半抑制浓度更低,还减少了多西他赛等化疗药物的使用剂量,提高了患者对于药物治疗的耐受性。本研究结果显示,研究组药物不良反应总发生率及血清CEA、VEGF水平低于对照组,治疗总有效率高于对照组,总生存时间、无进展生存期长于对照组,说明安罗替尼辅助化疗对于晚期非小细胞肺癌患者的生存指标和信号通路调节均有更加显著的临床价值。除此之外,本研究中,研究组治疗后PaCO2低于对照组,SaO2高于对照组,进一步说明安罗替尼辅助治疗对于晚期非小细胞肺癌患者动脉血气指标的改善也有着明显作用。分析其原因发现,安罗替尼从病症信号通路调节出发,能够在抑制病变细胞增殖、加快其凋亡的基础上,改变癌变细胞的表达情况,同时加快患者肺功能的恢复进程,有利于进一步提高治疗效果和患者生存质量。但由于本研究纳入样本数量较小,后续仍需对安罗替尼辅助治疗晚期非小细胞肺癌患者的效果及对其血清CEA、VEGF水平的影响机制进行深入探索,以进一步完善疾病治疗方案。

综上所述,安罗替尼辅助治疗晚期非小细胞肺癌能够明显改善患者预后,提高其生存质量,改善血气指标,延缓病情进展,且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。