不同剂量米非司酮治疗异常子宫出血效果及其对性激素水平影响的比较

王精明,杨慧俐

异常子宫出血(AUB)是妇科常见症状及体征,主要表现为不规则阴道出血、月经周期紊乱、经量异常等,严重影响患者的日常生活[1]。米非司酮是临床治疗该疾病的常用药物,主要通过选择性结合孕酮受体促使子宫内膜萎缩,抑制其生长,而发挥止血作用[2]。其常用剂量为25 mg/d,但药物t1/2较长,不易在体内代谢,使血药浓度升高,进而会提高药物不良反应发生率[3],故适当减少剂量,如使用10 mg/d的米非司酮治疗AUB可能会在保证疗效的基础上减少药物不良反应。现比较不同剂量米非司酮治疗AUB的疗效及其对患者性激素水平的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 将2019年1月—2021年12月资兴市第一人民医院妇产科收治的101例AUB患者按照随机数字表法分为高剂量组50例和低剂量组51例。高剂量组患者年龄30～60(45.92±8.47)岁;病程3～24(16.74±4.84)个月;血红蛋白(Hb)水平80～100(89.42±5.63)g/L。低剂量组患者年龄30～60(46.15±8.55)岁;病程3～24(16.87±4.71)个月;Hb水平80～100(88.57±5.48)g/L。2组患者年龄、病程、Hb比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经过资兴市第一人民医院伦理委员会批准,患者及家属对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 纳入标准:(1)符合《异常子宫出血诊断与治疗指南》[4]中的AUB诊断标准;(2)凝血功能正常;(3)子宫内膜厚度>5 mm。排除标准:(1)对本研究所用药物过敏者;(2)近6个月内接受过性激素类药物治疗者;(3)接受手术治疗者;(4)合并心、肝、肾等功能障碍或恶性肿瘤者;(5)妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 治疗方法 患者均予以抗生素抗感染,铁剂、叶酸或促红细胞生成素等药物改善贫血,并指导患者养成良好的生活习惯,进行适当的有氧运动,保持心情愉悦,并予以米非司酮片(浙江仙琚制药股份有限公司生产,国药准字H20000648,规格:10 mg)口服,其中高剂量组用药剂量为25 mg/次,1次/d;低剂量组用药剂量为10 mg/次,1次/d。2组均持续治疗3个月。

1.4 观察指标与方法 (1)止血时间:记录2组患者出血量减少时间(第1次用药至出血量减少70%的时间)及完全止血时间(第1次用药至出血停止的时间),出血量=[湿敷料总重(g)-干敷料重量(g)]/1.05。(2)子宫恢复情况:治疗前及治疗3个月后,采用彩色多普勒超声检测2组患者子宫内膜厚度和子宫体积。(3)实验室指标:治疗前及治疗3个月后,抽取患者肘静脉血5 ml,经离心处理后,采用全自动血液生化分析仪检测性激素水平,主要包括血清卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、孕酮(P)和雌二醇(E2)水平;采用酶联免疫吸附法检测血管活性物质,主要包括血清血管生成素-1(Ang-1)、血管内皮生长因子(VEGF)水平,试剂盒购于武汉赛培生物科技有限公司,具体操作严格按照试剂盒说明书进行。(4)血药浓度:治疗1、3个月后,抽取患者肘静脉血5 ml,采用全自动血液生化分析仪检测血药浓度。(5)不良反应:治疗期间,观察2组患者皮疹、潮热、恶心呕吐、厌食、头晕发生情况。

2 结 果

2.1 止血时间比较 2组出血量减少时间、完全止血时间比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 高剂量组与低剂量组止血时间比较

2.2 子宫恢复情况比较 治疗前,2组子宫内膜厚度、子宫体积比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后,2组子宫内膜厚度、子宫体积较治疗前减小(P<0.05),但组间指标比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 高剂量组与低剂量组治疗前后子宫内膜厚度、子宫体积比较

2.3 性激素水平比较 治疗前,2组血清FSH、LH、P、E2水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后,2组血清FSH、LH、P、E2水平较治疗前均降低(P<0.05),但组间指标比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 高剂量组与低剂量组治疗前后性激素水平比较

2.4 血管活性物质比较 治疗前,2组血清Ang-1、VEGF水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3个月后,2组血清Ang-1水平较治疗前降低,血清VEGF水平较治疗前升高(P<0.05),但组间指标比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 高剂量组与低剂量组治疗前后血管活性物质水平比较

2.5 血药浓度比较 治疗1、3个月后,低剂量组血药浓度低于高剂量组(P<0.01),见表5。

表5 高剂量组与低剂量组治疗后血药浓度比较

2.6 不良反应比较 低剂量组不良反应总发生率为9.80%,低于高剂量组的30.00%(χ2=6.485,P=0.011),见表6。

表6 高剂量组与低剂量组不良反应发生情况比较 [例(%)]

3 讨 论

AUB的主要病因是功能失调性子宫出血,患者内分泌系统调节失控,导致子宫内膜异常或不规则脱落,引发阴道不规则出血、月经异常等,若不及时治疗,易导致贫血、感染等症状,严重威胁患者的生命安全[5]。米非司酮是一种孕激素拮抗剂,可竞争性结合孕激素受体,抑制子宫内膜雌激素对下丘脑—垂体腺轴的反馈作用,抑制子宫内膜生长,进而达到止血效果[6]。目前,米非司酮的常用剂量为25 mg/d,但该剂量易导致患者出现药物不良反应,不利于临床治疗[7]。张忠英[8]报道了82例无排卵性AUB患者使用10 mg/d的米非司酮联合去氧孕烯炔雌醇治疗,疗效较好,可有效控制疾病发展。因此,本研究将米非司酮剂量降至10 mg/d,探讨该药物剂量在AUB患者中的应用效果。

本研究结果显示,治疗3个月后,2组子宫内膜厚度、子宫体积较治疗前均减小,FSH、LH、P、E2水平较治疗前均降低,但组间对比无差异,表明对AUB患者应用10 mg/d或25 mg/d米非司酮治疗,均可减小子宫内膜厚度及子宫体积,降低性激素,可能的原因是米非司酮具有甾体结构,可与内源性P受体竞争性结合,抑制P分泌及表达,使子宫内膜间质细胞中DNA合成减少,进而间接抑制子宫内膜芳香化酶发挥作用,促使FSH、LH、P、E2等雌激素水平降低,减轻P对子宫内膜细胞凋亡的抑制作用,从而使子宫内膜生长速度缓慢。此外,人体在排卵后,米非司酮可诱导子宫内膜毛细血管内皮细胞凋亡,使毛细血管发生退行性病变,进而阻止子宫内膜过度增长,促使子宫内膜退化变薄。黄瑜[9]研究发现,以10 mg/d的米非司酮剂量治疗围绝经期功能失调性子宫出血可有效改善机体激素水平,提高临床疗效。吴秀霞[10]通过对围绝经期AUB患者分别应用5 mg/d、10 mg/d、15 mg/d的米非司酮剂量,结果发现,10 mg/d和15 mg/d的米非司酮疗效较好,可明显降低机体E2水平。

血管活性物质会影响子宫内膜中血管生成及退行性病变,Ang-1、VEGF均是血管生成中重要的调控因子,参与子宫内膜血管生成过程,若Ang-1和VEGF水平异常,可导致子宫内膜血管结构发生改变,出现内膜脱落、出血。VEGF是一种具有高特异度的促血管内皮生长因子,可增加子宫内膜血管通透性,引导细胞外基质变形,使血管内皮细胞发生迁移,促进血管生成及增殖,其水平较低时,可减弱子宫内膜修复功能,导致子宫出血;Ang-1可结合血管内皮细胞络氨酸激酶受体,导致受体磷酸化,进而阻止子宫内膜细胞凋亡,使子宫内膜脱落周期发生改变,引发AUB[11]。米非司酮结合P受体的作用较强,可有效降低P活性,抑制卵泡发育和子宫内膜增生,还可直接作用于卵巢,调节排卵周期,发挥良好的止血作用。此外,米非司酮可通过调控Ang-1和VEGF等活性物质来促进内膜血管生成,加强子宫内膜修复作用,从而有效控制出血。本研究结果显示,低剂量组出血量减少时间、完全止血时间与高剂量组对比无差异;治疗3个月后,2组血清VEGF水平较治疗前升高,Ang-1水平较治疗前降低,但组间对比无差异,表明对AUB患者应用10 mg/d或25 mg/d米非司酮治疗在控制出血、调节血管活性物质方面效果相当。郭梓耘[12]将围绝经期AUB患者按照米非司酮使用剂量分为低剂量组、中剂量组和高剂量组,结果显示,中剂量组患者控制出血时间及完全止血时间与高剂量组相当,且短于低剂量组,具有止血起效快、有效率高的特点。辛春[13]研究表明,10 mg或25 mg米非司酮治疗AUB患者均可通过调节Ang-1和VEGF水平发挥促血管生成作用,进而缓解出血症状。

本研究结果显示,治疗1、3个月后,低剂量组血药浓度低于高剂量组,且低剂量组不良反应总发生率(9.80%)低于高剂量组(30.00%),表明对AUB患者应用低剂量(10 mg/d)米非司酮治疗的血药浓度低于高剂量(25 mg/d),并可减少药物不良反应,分析原因为米非司酮口服后的生物利用度为40%,吸收迅速,消除缓慢,t1/2为(36.5±11.0)h,若剂量过高易在体内蓄积,增加机体血药浓度,导致不良反应增多。而用药剂量为10 mg/d可使米非司酮血药浓度处于稳定,减少药物蓄积,降低血药浓度,从而减少潮热、恶心呕吐等不良反应发生。吴博[14]研究中,服用10 mg米非司酮患者的不良反应发生率(5.48%)低于服用25 mg米非司酮者(20.55%),本研究结果与之一致。

综上所述,采用10 mg/d与25 mg/d米非司酮治疗AUB均可有效止血,并在减少子宫内膜厚度、子宫体积及降低性激素水平、调节血管活性物质方面效果相当,但低剂量米非司酮可以降低血药浓度,进而减少药物不良反应发生。但本研究纳入病例数较少,研究时间较短,且本研究选取10 mg/d与25 mg/d的米非司酮剂量间相差较大,今后可进行大样本量、延长观察时间的研究进一步分析米非司酮的最佳剂量,为临床治疗提供参考依据。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。