抗氨基甲酰化蛋白抗体在结缔组织病中的研究进展

董蓉蓉?杨清锐?麻贞贞

【摘要】结缔组织病（CTD）是一种常见的慢性自身免疫性疾病，常累及多器官、多系统，其诊断不仅需要临床表现的支持，更有赖于特异性自身抗体的存在。抗氨基甲酰化蛋白（anti-CarP）抗體是近年来新发现的自身抗体，在多种CTD的诊断、分层及治疗评估中发挥重要作用。该文就anti-CarP抗体在CTD中的研究进展进行综述。

【关键词】抗氨基甲酰化蛋白抗体；结缔组织病；类风湿关节炎；系统性红斑狼疮；系统性硬化病；干燥综合征

Research progress on anti-carbamylated protein antibodies in connective tissue disease Dong Rongrong， Yang Qingrui， Ma Zhenzhen. Department of Rheumatology and Immunology， Shandong Provincial Hospital， Shandong University， Jinan 250021， China

Corresponding author， Ma Zhenzhen， E-mail： mazhenzhendz@163.com

【Abstract】Connective tissue disease （CTD） is a group of chronic autoimmune diseases characterized by pathological changes in systemic organs and multisystems. The diagnosis of CTD mainly depends on clinical manifestations and specific autoantibodies. As a newly discovered autoantibody in recent years， anti-carbamylated protein （anti-CarP） antibodies play an important role in the diagnosis， stratification and treatment evaluation of various CTDs. This article reviews the research progress on anti-CarP antibodies in CTD.

【Key words】Anti-carbamylated protein antibodies； Connective tissue disease； Rheumatoid arthritis;

Systemic lupus erythematosus； Systemic sclerosis； Sj?grens syndrome

结缔组织病（CTD）是一组病程长、临床表现多样、预后差异较大的疾病，其诊断主要依赖临床表现及特异性自身抗体的存在。在临床实践中，部分患者由于缺乏特异性自身抗体，导致早期诊断困难，因此探究新型抗体是研究CTD的重要部分。抗氨基甲酰化蛋白（anti-CarP）抗体是近年来发现的新型自身抗体之一，研究表明多种CTD患者体内anti-CarP 抗体水平明显高于健康人群，且与疾病的诊断效率、风险分层及治疗评估相关，有望成为CTD新型生物学标志物［1-2］。

一、anti-CarP抗体的功能特点

氨基甲酰化反应是一种非酶促、不可逆的蛋白翻译后修饰过程，在这个过程中异氰酸形式的氰酸盐与赖氨酸的ε-NH2基团侧链结合，将赖氨酸转化为高瓜氨酸［3］。现有的研究表明，人体内的氰酸盐主要由尿素氮或血清硫氰酸盐分解产生。生理条件下氰酸盐水平较低，不能有效诱导氨基甲酰化反应的发生。但当血尿素氮升高、机体炎症反应及吸烟时，体内多种蛋白质如白蛋白、血红蛋白、LDL、纤维蛋白原、烯醇化酶、78 kDa葡萄糖调节蛋白、波形蛋白和α-1抗胰蛋白酶氨基甲酰化水平明显增强［3-5］。其中，低转运蛋白氨基甲酰化程度更高［6］。研究发现，蛋白氨基甲酰化参与机体的多项生理病理过程，与机体衰老、白内障、动脉粥样硬化、慢性肾脏病及神经系统疾病的发生相关［7］。此外，有研究认为氨基甲酰基与蛋白质氨基结合后正电荷受抑制，改变蛋白质表面离子的相互作用，引发蛋白质二级和（或）三级结构的构象变化，使蛋白质异常结构区域暴露，导致anti-CarP 抗体的产生［7-8］。

二、anti-CarP抗体与类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）是一种以滑膜炎、关节软骨及骨破坏为主要特征的慢性炎性自身免疫性疾病。多项研究证实，RA患者体内存在anti-CarP抗体，且anti-CarP抗体阳性的RA患者首次发病年龄早，合理药物治疗前病程长，死亡风险是anti-CarP抗体阴性患者的1.79倍［9-11］。

1. anti-CarP抗体与RA诊断

2011年研究者首次在RA患者中发现了anti-CarP抗体，而后多项研究统计显示RA患者中anti-CarP抗体的阳性率为30%～46%，且在不同人群中差异不大［1-2， 12-14］。Verheul等［13］的荟萃分析发现血清anti-CarP抗体阳性对RA疾病诊断的灵敏度为42%，特异度为96%；研究将血清anti-CarP抗体与RF和抗瓜氨酸肽抗体（ACPA）联合应用于RA的诊断作对比，发现anti-CarP抗体诊断RA的特异度较高（98%～100%），但灵敏度较低（11%～39%）。Regueiro等［15］的研究发现三者联合检测有助于预测高危RA患者的疾病发展，改善RA的早期分类，其阳性预测值为96.1%，优于2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟 RA分类标准中定义的血清学标准（阳性预测值为88.8%）。

anti-CarP抗体同样适用于RA的临床前筛查。有研究者发现，在RA患者发病前14年已经可以在其血清中检测到anti-CarP抗体的存在，时间与ACPA大致相同，早于RF，并在发病前抗体滴度逐渐增加［16］。与针对氨基甲酰化纖维蛋白原（CarFib）的抗体相比，针对氨基甲酰化胎牛血清（CarFCS）的anti-CarP抗体与未来RA的发生风险相关性更加明显［16］。

anti-CarP抗体与RA的遗传风险相关。Koppejan等［17］在109例北美土著人群RA患者一级亲属中开展血清学检测，发现其anti-CarP抗体阳性率为18.3%；Alessandri 等［18］的研究中共纳入141例欧洲RA患者一级亲属， 检测发现anti-CarP抗体阳性率为9.2%。提示anti-CarP抗体对预测RA患者一级亲属的发病风险有一定价值。anti-CarP抗体如何参与RA的发病机制目前尚未可知，可能与RA患者HLA-DRB1*03表达增强有关。目前RA已知的遗传风险几乎均与共有表位（SE） HLA-DRB1等位基因相关， Regueiro等［19］进行荟萃分析发现，anti-CarP抗体阳性患者在排除SE及ACPA的影响后，HLA-DRB1*03等位基因表达较anti-CarP抗体阴性组高1.66倍。

2.  anti-CarP抗体与RA的骨破坏

已有多项研究证实anti-CarP抗体与RA较为严重的骨破坏相关，尤其是对于ACPA阴性的RA患者骨质破坏影像学进展更为明显［11， 20-22］。因此，anti-CarP抗体可为RA患者的预后分层提供参考。在Humphreys等［11］的研究中共纳入1995例RA患者，根据anti-CarP抗体检测结果分为阴性组及阳性组，研究比较了2组RA患者的28处关节疾病活动度（DAS28）评分，结果提示阳性组RA患者疾病活动度更高，且该类患者的残疾程度更为严重。anti-CarP抗体参与RA关节炎症及骨质破坏的具体机制目前尚未完全明确。ONeil等［21］研究发现，RA患者关节滑膜组织中富含中性粒细胞，其产生中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的能力明显增强。NETs可以捕获病原微生物，在固有免疫反应中发挥重要作用，并与炎性细胞的活化及炎症级联反应密切相关［23］。NETs形成的过程中，其瓜氨酸自身抗原及氨基甲酰化自身抗原外化到细胞外空间，RA成纤维样滑膜细胞发挥抗原呈递的作用，内化含有自身抗原的NETs，上调Ⅱ类主要组织相容性复合物的表达，诱导自身免疫反应及自身抗体的产生，但其诱导免疫反应的具体过程仍不清楚［24］。此外，RA患者关节间隙中低转运蛋白较多，氨基甲酰化程度高，anti-CarP抗体可与之结合形成免疫复合物并进一步激活补体系统，该免疫复合物不易清除，易引发慢性炎症反应，造成关节炎症持续进展及骨质破坏的发生［7］。

3. anti-CarP抗体与RA-ILD

RA相关性间质性肺疾病（RA-ILD）是RA常见的并发症，其诊断困难、预后差、缺乏有效治疗手段，已成为RA患者的主要死亡原因之一。在Vidal-Bralo等［12］的研究中，共纳入331例RA患者，最终发现anti-CarP抗体阳性患者死于呼吸系统疾病的概率是anti-CarP抗体阴性组的3倍以上（HR=3.19，95%CI 1.52～6.69，P = 0.002），这些呼吸系统疾病发生频率由高到低依次为肺部感染、肺间质性病变及COPD等。随后多项研究显示anti-CarP抗体可能与RA-ILD的发生相关。竺红等［25］的研究中纳入186例RA患者、129例RA-ILD患者，结果显示 RA-ILD患者anti-CarP 抗体滴度高于单纯RA患者（21.14 kU/L vs. 11 kU/L，

P < 0.001）。Castellanos-Moreira等［26］纳入139例RA患者，其中37例为RA-ILD患者，以CarFCS、CarFib和氨基甲酰化纤维蛋白/微丝蛋白嵌合高瓜氨酸多肽（CarCFFHP）为抗原进行对比，结果显示anti-CarP抗体在RA-ILD患者中阳性率更高（抗CarFCS抗体 70% vs. 43%，P < 0.001；抗CarFib抗体 73% vs. 51%，P = 0.019；抗CarCFFHP抗体 38% vs. 19%，P = 0.015）；anti-CarP抗体阳性组合并RA-ILD的风险是anti-CarP抗体阴性组的2～4倍（抗CarFCS抗体 OR = 0.42，95%CI 1.13～10.40，P < 0.05；抗CarFib抗体OR = 2.85，95%CI 0.83～ 9.71，P > 0.05；抗CarCFFHP抗体 OR=3.11，95%CI 1.06～9.14，P = 0.015；抗CarFCS-IgA OR = 4.30，95%CI 1.41～13.04，P = 0.03）。目前anti-CarP抗体参与RA-ILD的致病机制尚不明确，有研究认为该抗体可能以肺内的高瓜氨酸肽为靶标促进后续的炎症反应，参与RA-ILD的发生、发展［26］。另一种解释是，由于蛋白水解酶的灵敏度增加而引发的炎症级联反应直接对肺部造成损害，而肺内发现的游离氨基甲酰化氨基酸加速了自由基和其他炎症介质的产生［26］。总体而言，anti-Carp抗体有望为RA-ILD早期诊断及预后评估提供新的方向。

4. anti-CarP抗体与RA的治疗评价

Kumar等［9］的研究中共纳入60例RA患者，并给予阿巴西普治疗，其中53例RA患者治疗6个月、24例患者治疗12个月。在给予阿巴西普治疗的同时，93%的患者联合应用抗风湿病药物（87%的患者服用甲氨蝶呤，13%的患者服用来氟米特），88%的患者联合应用泼尼松。研究结果显示，接受阿巴西普治疗6个月以上的anti-CarP抗体阳性RA患者，体内anti-CarP抗体水平、DAS28评分比治疗前明显下降， 且随着用药时间的延长，DAS28评分进一步下降。在一项基础研究中，Verheul等［20］以24只胶原诱导关节炎（CIA）恒河猴为研究对象，分别给予阿巴西普（10 mg/kg）、托珠单抗（10 mg/kg）及安慰剂干预，每周1次共5周，最终应用半定量临床评分（CIA评分<3分为亚临床型关节炎；CIA评分≥3分为临床型的关节炎）进行评估。结果显示，阿巴西普干预组CIA恒河猴模型（n = 7）临床评分较低（P = 0.02）且不会发展为典型的关节炎，同时anti-CarP抗体水平较未治疗组有下降趋势（P = 0.087）；托珠单抗干预组CIA恒河猴（n = 7）与未治疗组临床评分无明显差异、无法避免关节炎的发展，anti-CarP抗体水平亦无明显变化。2项研究结果均提示 anti-CarP抗体可作为阿巴西普在RA中治疗效果的评价指标，而anti-CarP抗体能否评估其他生物制剂对RA的治疗效果仍有待进一步研究。

三、anti-Carp抗体与SLE

SLE是一种以多种自身抗体产生伴多器官损伤为主要特征的全身性、自身免疫性疾病。多项研究显示，SLE患者anti-CarP抗体滴度高于健康对照人群，但抗体阳性率相差较大，约8%～54%不等。我国Li等［27］的研究纳入100例SLE患者，其anti-CarP抗体的阳性率为25%；日本Nakabo等［1］的研究纳入241例SLE患者，其anti-CarP抗体的阳性率为22%；土耳其?zdemir等［28］的研究纳入57例SLE患者，其anti-CarP抗体的阳性率为54.4%；Ziegelasch等［29］的研究纳入236例瑞士SLE患者、205例荷兰SLE患者，其anti-CarP抗体阳性率分别为9.8%和8.3%。造成这种差异的原因可能有2点：①研究队列人群组成的差异；②可能与实验中用于检测anti-CarP抗体的抗原类型有关。已知在RA患者中使用氨甲酰化胎牛血清和CarFib检测的anti-CarP抗体水平存在一定的差异，而目前在SLE患者中anti-CarP抗体水平的检测方法尚未统一［30］。

1. anti-CarP抗体与SLE关节损害

anti-CarP抗体与RA的关节破坏相关，关节受累同样是SLE的常见症状。针对anti-CarP抗体是否与SLE关节损害有关，Massaro等［31］纳入78例关节受累的SLE患者，其中anti-CarP抗体的阳性率为46.1%，高于健康对照者的2.4%和无关节受累SLE患者的13.3%。Ceccarelli等［32］在此基础上进一步探讨anti-CarP抗体、ACPA、RF与SLE患者关节受累的关系。该研究纳入152例SLE关节受累患者，其中anti-CarP抗体阳性率为28.3%。影像学证据显示，anti-CarP抗体与SLE超声检测到的关节损害相关：anti-CarP抗体阳性的SLE患者超声检测到的关节损害比例高于anti-CarP抗体阴性的SLE患者（63.1% vs. 41.2%，P = 0.002）。该研究还显示，ACPA作为SLE患者关节受累的生物学标志物，其特异度高（91.8%）但灵敏度低（47.8%），而anti-CarP抗体阳性的SLE患者ACPA的阳性率高于anti-CarP抗体阴性的SLE患者（23.2% vs. 6.4%，P = 0.001）。因此对于伴有关节损害的SLE患者，anti-CarP抗体是一种比ACPA更敏感的生物学标志物。同时SLE患者anti-CarP抗体的滴度与CRP、肿胀比率、超声炎症评分均呈正相關［31］。由此可见，anti-CarP与SLE患者的关节受累相关，可用于提示其未来出现关节损害的可能，有望成为评估SLE患者关节损害的生物学标志物。

2. anti-CarP抗体与SLE病情活动度

目前关于anti-CarP抗体与SLE病情活动度的研究并不多且结果各异。我国Li等［27］的研究显示，anti-CarP阳性SLE患者的年龄、ESR、CRP、Ig、RF、3代抗环瓜氨酸肽抗体（CCP3）和D-二聚体均高于阴性组；补体（C）3、红细胞、血红蛋白低于阴性组。anti-CarP抗体的滴度与红细胞和血红蛋白呈负相关，与ESR、CCP3和总IgG呈正相关，即便剔除年龄和病程的影响后仍有统计学意义。该研究根据SLE病情活动度，将患者分为非活动组、轻度活动组、中度活动组及重度活动组；病情活动组SLE患者的anti-CarP IgG高于非活动组，以轻度活动组最高［anti-CarP IgG中位数：非活动组58.2 AU、轻度活动组87.8 AU，组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）；中度活动组78.2 AU、重度活动组77.1 AU，组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）］。然而Massaro等［31］和Ceccarelli等［32］的研究也对anti-CarP抗体与SLE病情活动度的关系进行了探讨，认为两者无关。关于anti-CarP抗体与SLE患者病情活动度的相关性仍有待进一步验证。

四、anti-CarP抗体与系统性硬化病

系统性硬化病（SSc）是一种病因和发病机制不明的，以局限性或弥漫性皮肤及内脏纤维化为特征的CTD。近年来，学者们对anti-CarP抗体与SSc进行了初步探讨。Favoino等［6］的研究显示，SSc患者anti-CarP抗体水平与健康对照者相近，而与患者年龄、改良罗德南皮肤评分（mRSS）呈负相关，其认为anti-CarP抗体滴度与皮肤受累程度呈负相关；但Riccardi等［33］的研究显示，SSc纤维化亚组（包括皮肤弥漫性病变或间质性肺疾病）的患者anti-CarP抗体水平反而升高。这一矛盾的结果可能是由于皮肤富含氨基甲酰化蛋白，血清中的部分抗体与皮肤氨基甲酰化蛋白结合从而导致血清中抗体滴度降低；当血清中anti-CarP抗体滴度升高，皮肤中的氨基甲酰化蛋白逐渐饱和，血清中的anti-CarP抗体才逐渐显现，尚需检测SSc患者皮肤中氨基甲酰抗体来进一步验证。Riccardi等［33］报道，anti-CarP抗体阳性组SSc患者发生皮肤弥漫性病变或间质性肺疾病的概率是阴性组的2倍，发生指端溃疡的概率是阴性组的1.9倍；而在法国波尔多地区，anti-CarP抗体阳性的SSc患者发生皮肤弥漫性病变或间质性肺疾病的概率是阴性组的4倍以上，发生指端溃疡的概率是阴性组的4倍。anti-CarP抗体可能在SSc纤维化病程中发挥重要作用，或许可作为SSc患者病情及预后分层的新型标志物。

五、anti-CarP抗体与原发性干燥综合征

原发性干燥综合征（pSS）是一种主要累及全身外分泌腺的自身免疫性慢性炎症性疾病，以唾液腺和泪腺症状为主。来自欧洲的2项研究表明，pSS患者anti-CarP抗体阳性率为26.9%、30%，明显高于健康对照者［2， 34］。Bergum等［34］的研究中纳入78例pSS患者，结果发现pSS患者anti-CarP抗体滴度与其病灶评分、异位生发中心（GC）样结构形成呈正相关，与刺激性唾液流量呈负相关。唾液腺内形成GC样结构已成为pSS病情进展及预后不良的临床标志，且与pSS患者继发淋巴瘤的发生呈正相关［35］。anti-CarP抗体阳性的pSS患者异位GC样结构的发生频率升高9倍以上［34］。综上所述，现有的研究提示anti-CarP抗体可以预测pSS患者的预后，并有望成为评估pSS病情活动及预测并发症的补充生物学标志物。

六、結 语

anti-CarP抗体可见于多种CTD，目前的研究提示anti-CarP抗体与RA患者的关节损害程度、病情活动度、合并RA-ILD风险具有相关性，是RA诊断、风险分层的补充指标，并可作为评价阿巴西普在RA中治疗效果的生物学标志；与SLE患者关节损害及病情活动度亦有一定相关性，有望成为衡量SLE患者关节损害的标志物；与SSc患者皮肤弥漫性病变和间质性肺疾病密切相关；与pSS患者唾液腺受累、预后存在密切关联，且与合并淋巴瘤具有一定的相关性。因此，anti-CarP抗体目前尚存在多种可能性，未来仍需进一步深入研究探索其在CTD中充当的角色。

参 考 文 献

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（收稿日期：2022-09-09）

（本文編辑：林燕薇）