心肌收缩力调节器的研究进展

沈月英?王楠?张玥

【摘要】心肌收缩力调节器（CCM）是应用于心力衰竭患者的一种新的治疗方法，其通过调节心肌细胞中钙离子的浓度以及调节自主神经功能来增强心肌收缩力，从而改善心力衰竭患者的症状、运动耐受性、生活质量、心肌收缩力以及心室重塑，并且不增加心肌耗氧量，CCM尤其适用于LVEF为35%～45%的患者。CCM的广泛应用可以给心力衰竭患者带来新的希望。该文对CCM的作用机制、适用人群、临床疗效及安全性进行综述，以期为临床医师提供参考。

【关键词】心肌收缩力调节器；心力衰竭；钙离子；心脏辅助装置；心脏再同步治疗

Cardiac contractility modulator： new hope for heart failure patients Shen Yueying△， Wang Nan， Zhang Yue. △First Clinical Medical School， Gansu University of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China

Corresponding author， Wang Nan， E-mail： wangnan2015@163.com

【Abstract】 Cardiac contractility modulation （CCM） is a novel treatment method for patients with heart failure. It can enhance myocardial contractility by regulating the concentration of calcium ions in cardiomyocytes and modulating autonomic nerve function， thereby mitigating relevant symptoms， improving exercise tolerance， quality of life， myocardial contractility and ventricular remodeling in patients with heart failure， whereas it does not increase myocardial oxygen consumption. CCM is especially suitable for patients with a left ventricular ejection fraction of 35%-45%. Widespread application of CCM can bring new hope to patients with heart failure. In this article， the mechanism， indications， clinical efficacy and safety of CCM were reviewed， aiming to provide reference for clinicians.

【Key words】Cardiac contractility modulation； Heart failure； Calcium ion； Heart -assist device；

Cardiac resynchronization therapy

慢性心力衰竭（CHF）是各種心脏病的严重阶段和最终结局［1］。心力衰竭患者的患病率逐渐升高，流行病学显示，美国大约有620万人罹患心力衰竭，全球心力衰竭患病人数高达3770万［2］。基于对0.5亿中国城镇职工医疗保险数据的调查发现，我国心力衰竭标准化患病率1.1%，随着年龄增长，心力衰竭患病率和发病率均明显增加。35岁及以上人群心力衰竭患病率为1.38%，60～79岁为3.09%，80岁及以上达到7.55%，较先前的心力衰竭患病率明显增加［3］。CHF需要多种药物联合治疗，目前针对心力衰竭患者的治疗包括药物治疗，如RAS系统抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等；以及心脏植入型电子器械的使用，主要包括心律转复除颤器和心脏再同步治疗（CRT）。新四联药物在之前的“金三角”基础上，添加了SGLT2i。三项大型临床试验证实三种SGLT2i——恩格列净、卡格列净、达格列净均可减少心力衰竭的发生，降低心血管疾病住院率和病死率，且无论心力衰竭患者是否合并糖尿病均可受益［4-5］。研究结果显示，在不合并糖尿病的心力衰竭患者中口服SGLT2i，可使心血管病死率、心力衰竭住院率和全因病死率分别下降38%、35%和32%［6］。虽然药物治疗能改善症状，降低死亡率，但器械治疗作为心力衰竭的辅助治疗，越来越多的临床试验和研究证实其可有效地降低心力衰竭患者的病死率，逆转左心室重构，改善生活质量。然而大约有30%的射血分数减低心力衰竭患者对CRT无反应［7-8］。心肌收缩力调节器（CCM）作为一种新型的心脏辅助装置，对于这部分CRT无反应的人群是有益的，CCM通过调节心肌细胞内的钙离子改善患者的心肌收缩力，同时也能改善心力衰竭患者的生活质量且不增加心肌耗氧量，尤其对射血分数在35%～45%的患者更加有益，因此CCM可作为一种新的治疗方案，应用于临床。先前在国内，CCM在临床上的应用较少，需要进一步研究其机制及观察其应用效果。本文对已发表的有关CCM文献进行了解读及分析，现将CCM的发展历史、适用人群、作用机制、临床疗效及安全性进行综述。

一、CCM的历史及发展

Wood等（1969年）第一次进行了关于CCM概念的研究，随后提出设想，认为这种信号是否可以通过类似起搏器的设备对心力衰竭患者进行治疗。20世纪90年代一项兔乳头肌和离体心脏以及犬CHF实验模型中，电刺激信号显示出正性肌力作用。在过去的20年，一系列使用各种模型的实验描述了伴随这种电刺激的心脏生理学的变化。这种刺激以及由此产生的收缩（心肌收缩）被称为CCM。

CCM由Optimizer智能设备提供。该系统由一个脉冲发生器和两个起搏器导线组成，使用类似于起搏器植入的技术放置。先前使用的是三导联装置系统，该装置不适用于永久性房颤的患者。但最近FDA批准了一种新的双导联装置，此双导联系统允许对房颤患者进行CCM治疗［9］。在患有永久性房颤的心力衰竭患者中CCM治疗可能会改善临床症状和运动能力，但需要关注CCM治疗的总时间［10］。CCM在绝对不应期内提供高输出双相（±7.5 V）、长持续时间（20 ms）的电脉冲，不会在心肌细胞内引发新的动作电位，因此该疗法是非兴奋性的［11］。CCM使用寿命一般在15年，其心脏电子设备的电磁干扰可能会导致治疗中止，从而降低心力衰竭治疗的有效性［12-13］。2019年3月起，Optimizer?Smart已获得FDA的批准。目前CCM在中国、巴西、印度、澳大利亚等国家及中东地区被批准使用［11］。

二、CCM的适用人群

CCM适用于同时满足以下条件的患者：①NYHAⅢ级状态；②LVEF 25%～45%；③无使用CRT指征；④QRS < 130 ms。其中CCM对于射血分数在35%～45%的患者作用尤为明显，且CCM可改善患者的症状、运动耐受性、生活质量、心肌收缩力以及心室重塑［14］。在整个队列中，随访1年和3年的生存率明显好于CHF全球组的荟萃分析（MAGIC）风险评分的预测［15］。在一项关于缺血性心肌病（ICM）与非缺血性心肌病（NICM）应用CCM的观察性研究中，与ICM患者相比，NICM患者的LVEF和三尖瓣環平面收缩偏移的明显改善持续了相对较长的时间。关于双心室收缩功能的改善，NICM患者似乎特别受益于CCM治疗［16］。在扩张型心肌病患者中，与最佳药物治疗相比，CCM植入在全因死亡率方面没有显示出明显变化［17］。

三、CCM增强心肌收缩力的机制

1.钙离子对心肌细胞的作用

Bers等（2008年）认为心肌细胞的收缩依赖于细胞内Ca2+，正常情况下当心肌细胞的肌膜去极化时，L型钙离子通道被激活，经通道内流的钙离子激活肌浆网上的钙释放通道—— ryanodine受体（RyR），再引起肌浆网内的钙离子释放，钙离子扩散到细胞质以激活肌丝，引起心肌细胞收缩。心力衰竭时，与心力衰竭相关的细胞内Ca2+稳态同位序通过干扰RyR2、肌浆网Ca2+-ATP酶（SERCA）途径和钠/钙交换蛋白（NCX）而导致收缩和舒张功能障碍（见图1）。CCM通过调节钙离子来增强心力衰竭患者的心肌收缩力，首先其钙离子瞬时增加可能是通过激活额外的RyR簇；单个RyR开放的持续时间或频率增加；或增加电导率。其次CCM可能会在动作电位的第2阶段（即绝对不应期）增加L型钙离子通道的开放或再激活，以增加钙离子的浓度。NCX转运Ca2+的方向取决于电压，双相CCM脉冲可以启动NCX反向转运Ca2+，增加Ca2+内流，导致肌浆网的二次Ca2+负荷。Ca2+通过SERCA流入肌浆网（其活性由磷蛋白调节；未磷酸化的磷蛋白抑制SERCA，而磷酸化的磷蛋白消除了这种抑制作用），可能会增加肌浆网内的Ca2+负荷。

2.自主神经活动

心脏交感神经激活和去甲肾上腺素释放也可以介导CCM调节肌力。去甲肾上腺素的释放和β1肾上腺素受体的同时激活是心脏左室肌力增加和与CCM急性相关的电生理改变的基础。肾上腺素能激活可能会刺激L型钙离子通道，促进肌浆网的钙释放，并通过刺激SERCA增加钙再摄取到肌浆网。同时CCM诱导心室单相动作电位持续时间缩短的方式依赖于β1-肾上腺素受体刺激，可能继发于交感神经纤维释放儿茶酚胺。

四、CCM目前取得的疗效及安全性评价

Neelagaru等（2006年）评估了CCM的可行性和安全性，最终得出结论，在对照组（关闭CCM）和治疗组（打开CCM）中观察到2组患者NYHA和明尼苏达心力衰竭患者生活问卷（MLWHFQ）明显和持续改善，表明存在明显的安慰剂效应；治疗组的6分钟步行试验和通气无氧阈值有更大改善的趋势，但这些变化在统计学上并不明显。

Borggrefe等 （FIX-HF-4，2008年）将纳入的患者分为第1组（CCM治疗3个月，假治疗后

3个月）和第2组（假治疗3个月，CCM治疗后

3个月）。结果显示2组在第一阶段评估中，VO2峰值的增加幅度相似，与设备是打开还是关闭无关，2组患者的MLWHFQ均有改善，但第1组的改善更为明显，当第1组受试者从积极治疗过渡到虚假治疗时，MLWHFQ峰值趋向于基线，而从虚假治疗过渡到积极治疗的第2组受试者则持续改善。然而，在研究的第二阶段，从假手术治疗过渡到积极治疗的受试者的VO2峰值仍然增加，从积极治疗过渡到假手术的受试者，VO2峰值是下降的。积极治疗组与假治疗组相比，MLWHFQ评分的平均值明显提高。6分钟步行试验的变化与VO2峰值的变化是平行的。

Abraham等（FIX-HF-5，2011年）将纳入的患者分为2组，分别为OMT+CCM（n=215），单独OMT（n=213）。24周时，与对照组对比，CCM组的通气无氧阈值、VO2峰值、MLWHFQ、NYHA功能分级在统计学和临床上有更大的改善，且患者的病死率和各种原因住院的比例有所下降。并且接受治疗的LVEF≥25%患者比LVEF< 25%的患者有更好的反应。

FIX-HF-5C（2018年）实验纳入了160例患者，随机接受持续药物治疗（对照组）或CCM（治疗组）24周。结果显示达到了主要终点（VO2峰值），并且改善了患者的生活质量以及6分钟步行实验。其中LVEF>35%的患者改善最大，从而得出结论CCM是安全的，可提高心力衰竭患者组的运动耐力和生活质量［19］。

FIX-HF-5C2（2020年）研究对双导联Optimizer智能系统提供的心脏收缩力调节的安全性、性能和有效性进行了评价。结果发现双导联系统能有效地传递与三导联系统相当数量的CCM信号（包括心房颤动患者），并且和三导联系统一样安全，并能改善VO2峰值和心功能，NYHA分级也有所改善，并且双导联系统与设备相关的不良反应较少［9］。

CCM-REG試验的主要终点是植入患者的3年

生存率。研究表明，与西雅图心力衰竭模型和MAGIC评分的预期值相比，生存率均高于预期值，但并无统计学意义，并且在CCM植入后的2年内，无论初始LVEF的大小如何，患者的NYHA功能等级和生活质量都有明显改善，并且因LVEF住院的人数明显减少。这项研究证实并扩展了CCM有效性和安全性［20］。

五、小 结

CCM填补了心力衰竭治疗方面的部分空白，本文通过CCM的历史、适用人群、作用机理及目前的一些临床研究对CCM进行了综述。目前，还需要大量的临床试验以及更多的样本量来进一步证明CCM对心力衰竭患者的有效性及安全性。

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（收稿日期：2022-09-30）

（本文編辑：杨江瑜）