硬皮病的中西医外治疗法研究进展

白雨 王红

[关键词]硬皮病；发病机制；外治疗法；研究进展

硬皮病属于自身免疫性疾病，其特征以皮肤黏膜纤维化和硬化为主[1]。硬皮病分为系统性硬皮病和局限性硬皮病，局限性硬皮病可导致毁容、关节挛缩等，严重影响患者身心健康和生活质量。近年来硬皮病的发病率逐年升高，在我国，硬皮病的发病率仅次于类风湿性关节炎和红斑狼疮，女性发病率高于男性；硬皮病发病有两个高峰期，分别为儿童期（2～14岁）和成年期（50岁）[2]。如果能够在硬皮病早期及时治疗，不仅可以延缓病情的发展，对预后也会有较大的帮助。早期外用藥的治疗不仅可以避免口服药物带来的副作用，患者的依从性也较高，对疾病的治疗起着积极正向作用。本文将从中医对硬皮病发病的机制、自身免疫异常、炎症因子和致病通路四个方面阐述硬皮病的发病机制并总结近年来西医及中医外治硬皮病的研究进展。

1 硬皮病的发病机制

1.1 皮痹

中医认为，硬皮病属于“皮痹”范畴，其病因与风寒瘀三邪有关，由于素体气血虚弱，风寒湿邪乘虚而入，客于肌肤经络之间，气血凝滞形成痹阻，皮肤失荣受损而形成本病[3]。

1.2 免疫异常

研究发现，硬皮病属于自身免疫性疾病，着丝点抗体、抗核抗体、抗硬皮病-70抗体等均可阳性。据文献报道，系统性硬皮病患者抗着丝点抗体的阳性率约为30%[4]。

1.3 炎症因子

研究表明，硬皮病的发生与辅助型T细胞（Thelpercells，Th）亚群失衡及炎症细胞因子过度表达有关，当分化抗原4（differentiationantigen4，CD4+T）细胞持续存在时，可以分化形成具有不同功能的辅助型T细胞1（Thelpercell1，Th1）、辅助型T细胞2（Thelpercell2，Th2）、辅助型T细胞17（Thelpercell17，Th17）和调节性T细胞（regulatoryTcells，Treg）。当Th1和Th2比例失衡后，Th2过度表达时，分泌的白介素-4（interleukin-4，IL-4）和白介素5（interleukin-5，IL-5）可以参与硬皮病纤维化的发生；当Th17比例增高时，分泌的转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）可以介导炎症反应。其中TGF-β在硬皮病的发病过程中起着重要作用，不仅可以刺激细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）的过度合成和降解，而且可以改变成纤维细胞贴壁生长的特性从而导致皮肤纤维化。IL-4不仅可以调节TGF-β细胞水平，还可以刺激细胞内的胶原形成[5]。IL-17含量与皮肤纤维化成正相关[6]。

1.4 致病通路

根据近年来的研究显示，硬皮病的发生与以下通路有关。转化生长因子-β1/信号转导分子3（transforminggrowthfactor-β1/signaltransducer3，TGF-β1/Smad3）信号通路主要是通过TGF-β1与Smad3蛋白结合后，再与Smad4结合形成转录复合物供给细胞核，形成正反馈大量产生TGF-β1和Smad3蛋白导致皮肤纤维化[7]。Hedgehog信号通路致皮肤纤维化是通过下游转录因子Gli1、Gli2表达增多，刺激Ⅰ型胶原基因的转录，加速细胞外基质的释放[8]。研究报道，瘦素及白介素-8（interleukin-8，IL-8）是通过PI3K/AKT信号通路介导皮肤纤维化[9]。研究证实，抑制Wnt/β-catenin信号通路可以改善皮损纤维化[10]。

2 西医外治疗法治疗硬皮病

糖皮质激素和免疫抑制是西医治疗硬皮病的传统方案，当传统治疗方式无明显疗效时，很多新的治疗方式出现在大众视野，现总结如下。

2.1 咪喹莫特

咪喹莫特通过下调Th2的表达减少炎症因子IL-4和TGF-β的释放改善皮肤纤维化。研究发现，每日1次或每周3次外用5%咪喹莫特乳膏对于硬皮病皮损的色素沉着、红斑和毛细血管扩张均有较大改善[11]。一项关于儿童硬皮病的前瞻性、开放标签的研究显示，5%咪喹莫特乳膏能有效减少斑块变厚[12]。

2.2 他克莫司

他克莫司通过抑制T细胞的活性和细胞因子的产生改善皮肤纤维化。研究发现，对于因接受放疗导致的硬皮病，早期局部外用他克莫司软膏可以作为首选治疗措施[13]。他克莫司软膏不仅可以治疗复发的硬皮病，对于早期硬皮病的疗效也很满意，甚至可以作为硬皮病的一线治疗[14]。

2.3 皮质类固醇

皮质类固醇有抗炎作用，局部封闭治疗通常可以得到满意的效果，曲安奈德10～40mg或稀释利多卡因（1∶2～1∶4）为最常用剂量[15]。

2.4 光疗

长波紫外线1（long-waveultraviolet1，UVA1）辐射较长（340～400nm）可深达真皮层，能够诱导胶原酶使T细胞、IL-1、IL-6、IL-17、新生血管凋亡起到减轻硬化斑块厚度，增加皮肤弹性的效果[16]。高剂量的UVA1光疗（90J/cm2）是一种安全有效的辅助治疗措施[17]。此外，基于发光二极管（lightemittingdiode，LED）的UVA1光疗有更窄的光谱范围（360～400nm），可以使真皮厚度和胶原蛋白数量减少，能量更小，安全性更高舒适度更好[18]。

2.5 二氧化碳（carbondioxide，CO2）激光

CO2激光对胶原蛋白有重塑作用，研究显示，CO2激光（功率25W，堆叠2台，停留时间500msec，间距500μm）治疗硬皮病的疗效明显优于低剂量UVA1（30J/cm2）[19]。此外，CO2激光对于治疗面部硬皮病也有较好的疗效[20]。

2.6 光动力

当传统疗法无明显效果且处于疾病进展期的硬皮病患者给予光动力治疗，硬化处皮损明显变软且没有复发，但要注意剂量过高带来的红斑、水肿等副作用[21]。

3 中医治疗硬皮病研究进展

中医针对硬皮病的病因，给予溫阳补肾、活血化瘀的治疗方式，现总结了近年来治疗硬皮病的外用药及针刺疗法。

3.1 热敷药及外用药膏

研究显示，热敷药趁热敷在患处，可透皮吸收直达病灶，起到暖阳祛寒、疏通经络等功效[22]。益白方有活血化瘀、理气通痹的功效，外敷配合UVA光疗治疗硬皮病得到了满意的疗效，同时还可以缓解光疗带来的刺痛等不良反应[23]。

现代研究发现，青鹏软膏活血化瘀的作用可能与其使皮肤血管扩张有关，对于硬皮病有较好的疗效[24]。回阳玉龙膏有除湿驱寒，回阳止痛等功效[25]，每日将回阳玉龙膏贴敷于皮损处，1个月后硬化的皮肤弹性恢复，牵拉易提起。阳和解凝膏出自《外科全生集》[26]，阳和解凝膏通过影响TGF-β1/Smad3信号通路来影响局限性硬皮病小鼠皮肤纤维化。地龙提取液有降解胶原酶改善皮肤纤维化的作用，皮肤硬化处每日外洗地龙提取液配合口服积雪甘草片能降低炎症细胞钙粒蛋白A（inflammatorycellcalpainA，S100A8）、钙粒蛋白B（inflammatorycellcalpainB，S100A9）的表达[27]。当病程进展迅速或疗效不明显时，给予外用药不仅可以缩短疾病进程还可以提高疗效。热敷药及外用药膏组成成分见表1。

3.2 针刺疗法及拔罐

火针通经活络的功效适用于硬皮病的各期[28]。研究显示，火针可以降低硬皮病患者的结缔组织生长因子（connectivetissuegrowthfactor，CTGF）、TGF-β1水平，改善硬化的皮损[29]。据文献报道，中药联合针刺治疗局限性硬皮病临床效果显著，针刺部位选用合谷、外关、阳陵泉、足三里穴位，治疗总有效率为95.83%[30]。研究显示，针灸联合加味补肺汤治疗硬皮病可以降低外周血分化抗原8（differentiationantigen8，CD8+）水平，改善硬化的皮损，有效率达95%[31]。此外，药灸罐配合中药口服治疗硬皮病不仅能缓解临床症状还可以减轻关节疼痛[32]。

4 小结与展望

硬皮病有起病隐匿，发展缓慢，病程较长等特点，因此在发病早期不容易被发现和重视，当疾病进展到一定程度时，会累及四肢及头面部关节变形、引起雷诺现象，神经及眼部等并发症[33]，不仅会给患者的身心健康带来极大的伤害，甚至影响日常的工作和学习。他克莫司、咪喹莫特、钙泊三醇、光疗、均能抑制TGF-β的过度表达来治疗硬皮病；热敷药，火针拔火罐等中医外治疗法可以起到活血化瘀的功效来治疗硬皮病。外用药有依从性高、无全身副作用、减轻患者的心理负担等优点，但因病程较长易反复应定期随访。值得注意的是，上述外用药均不建议面部、褶皱部位和生殖器部位长期使用。

总而言之，外治疗法是治疗硬皮病的重要手段，也是对系统治疗的必要补充。外治疗法使用中需根据患者的自身情况及硬皮病的分期来选择适合的治疗方式。