川崎病致冠状动脉损害的诊断和急性期治疗新进展

牟静飞 潘宣任 覃敏

[关键词]川崎病；冠状动脉损害；诊断；治疗

川崎病（Kawasakidisease，KD）是一种在临床上发生于5岁以下婴幼儿、以全身性血管炎为表现的急性自限性疾病，又称为皮肤黏膜淋巴结综合征，以心血管损害为主，特别是并发冠状动脉损害（coronaryarterylesion，CAL），包括冠状动脉炎、冠状动脉扩张、冠状动脉瘤、冠状动脉血栓、冠状动脉狭窄，是儿童获得性心脏病原因之一，严重者可导致KD患儿病死。目前KD的发病率呈逐年上升趋势，经过对KD的深入研究和诊疗经验的积累，早期诊断和及时治疗是降低KD合并CAL发生的关键。本文对KD合并CAL的发病机制及诊治进展进行综述，为KD的诊治工作提供参考。

1 KD合并CAL的病因及发病机制

KD的发病机制目前认为与CAL相关的主要为内皮细胞损伤、血管功能障碍、炎症、遗传因素等，可能由多种因素导致。

1.1 内皮细胞损伤与血管功能障碍

细胞焦亡、氧化应激、血管炎症反应可引起内皮细胞损伤，继而导致血管功能障礙。有研究表明，血管内皮细胞的焦亡在KD合并动脉损伤中起核心作用，其中HMGB1/RAGE/cathespinB信号激活NLRP3依赖的内皮细胞的焦亡[1]。在HMGB1/RAGE系列通路中，QIAN等[2]发现HMGB1/RAGE/核转录因子（nuclearfactor，NF）-κB信号通路在血管损伤中起重要作用，引起冠状动脉管腔直径稍增大，管壁变薄变形，从而导致血管功能障碍。近年来也有研究发现氧化应激在KD合并CAL的发病机制中有重要作用，当机体处于氧化和抗氧化失衡状态时，可损伤血管内皮细胞[3]。

1.2 炎症损伤

目前报道有很多种病原体感染的炎症与KD有关联，包括细菌、病毒、肺炎支原体、真菌等，陈丽等[4]通过检测伴随EB病毒感染的KD患儿白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）-α、基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）-2、NF-κB等炎症因子的表达，发现EBV感染可能通过激活NF-κB信号通路介导炎症损伤而并发CAL。作为经典炎症信号通路之一的NF-κB可诱导促炎因子IL-6、IL-1β的生成，介导冠状动脉内皮细胞中Caspase-4的表达，使内皮细胞凋亡和损伤，参与KD并发CAL的发生发展[5]。炎症因子TNF、IL-1亦可先后引起急性心肌炎和冠状动脉炎症[6]。

1.3 遗传因素

位于第6对染色体短臂上的人主要组织相容性复合体（HLA）呈高度多态性，研究发现HLA-B相关转录因子（HLA-Bassociatedtranscript，BAT）中BAT2-8671、BAT38854和BAT522655、9569基因多态性与KD的发病率及并发CAL相关[7]。与KD易感性相关的基因中，CD40配体与心脏并发症发生风险较高相关，CD40与CD40配体相互作用并过度激活免疫系统，可引起血管内皮损伤[8]。

2 KD合并CAL的临床表现

KD患者临床上主要表现为发热、皮疹或卡介苗接种处红肿、双侧眼球结膜充血、口唇和口腔黏膜改变、颈部非化脓性淋巴结肿大、四肢末端硬性水肿脱皮等，由于KD基本病理变化是血管炎，包括急性自限性坏死性动脉炎、亚急性或慢性血管炎、管腔肌成纤维细胞增生，可累及全身中等大小动脉，特别是冠状动脉，因此若未及时治疗，20%～25%会并发CAL，出现血管扩张、动脉瘤形成、冠状动脉血栓、冠状动脉狭窄和闭塞，严重者可表现为心肌炎甚至是心肌梗死、心包炎、心内膜炎、甚至猝死[9]。

3 KD合并CAL的辅助检查

3.1 超声心动图

经胸超声心动图（transthoracicechocardiography，TTE）可作为KD合并CAL诊断和随访的首选检查方法观察冠状动脉扩张以及是否伴随有血栓形成，还可评估心脏大小及功能变化、心肌缺血等，具有无创、安全、操作简便等优点。CAL诊断及分类标准按超声心动图检查结果分类[10]，①超声心动图正常：冠状动脉壁光滑，回声细薄，无任何部位扩张。冠状动脉内径：0～3岁<2.5mm，4～9岁<3.0mm，10～14岁<3.5mm；②冠状动脉扩张（coronaryarterydilation，CAD）：冠状动脉内径超过上述标准但<4.0mm，冠状动脉内径/主动脉根部内径（CA/AO）<0.3；③冠状动脉瘤（coronaryarteryaneurysm，CAA）：不同形状的冠状动脉扩张，可为单发、多发或广泛，冠状动脉内径为4～7mm，CA/AO>0.3，或冠状动脉呈瘤状扩张；④巨大冠状动脉瘤：冠状动脉内径≥8.0mm，CA/AO≥0.6。2017年美国心脏协会引入经体表面积校正的冠状动脉内径即冠状动脉Z值来评估其异常，近端冠状动脉Z值临界值为2.0～2.5，远端冠状动脉≥相邻内径的1.5倍定义为异常[11]。2020年KD冠状动脉病变的临床处理建议推荐按冠状动脉瘤的大小分型：小型动脉瘤或者冠状动脉扩张：内径≤4mm，+24[12]；2022年国内KD诊断和急性期治疗专家共识为临床诊断KD时应及早行TTE检查，但诊断明确者应及早给予治疗而不必等待TTE结果，随访根据是否发生CAL及心脏情况而定[13]。

3.2 多层螺旋CT（multi-layerspiralCT，MSCT）

MSCT可清楚地显示KD合并CAL、冠状动脉瘤的形状、边界等，与TTE检出和诊断率无差异，相对比而言，MSCT具有更高的空间和时间分辨率，获取的图像质量更高，所受相关伪影出现影响较小，可结合TTE进一步提高KD冠状动脉瘤的诊断率[14]。

3.3 冠状动脉CT血管成像（coronaryarteryCTangiography，CCTA）

属于一种无创检查方法，扫描速度快，分辨率高，除了可显示冠状动脉主干和入口的变化，亦可较好地显示冠状动脉全貌与远端，有研究证实其具有KD冠状动脉瘤辅助诊断的应用价值[15]。

3.4 冠状动脉造影（coronaryangiography，CAG）

在KD病程2～3个月并有巨大或中型CAA但1支冠状动脉内有多个或长段动脉瘤时可行CAG详细评估和诊断CAL，是诊断金标准。但KD急性期（病程2个月内）行CAG检查可引起血管不良事件，因此不建议使用。CAG在治疗及随访上也有指导意义，如随访过程中提示新的心肌缺血，建议重复CAG检查；如TTE提示动脉瘤消退，需进一步行CAG明确[12]。

4 KD合并CAL急性期治疗

4.1 静脉用免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）

IVIG可以降低机体内炎症反应，减轻血管内皮细胞损伤以减少CAL的发生概率。在KD急性期（发热10d内）一次给予大剂量（2g/kg）冲击治疗对于预防CAL极为重要，对于急性期后诊断的病例，仍有发热，炎症指标仍高，冠状动脉病变Z值≥2.5，也需应用IVIG；若冲击治疗后出现IVIG無应答，建议再次使用大剂量IVIG冲击疗法[11]。针对IVIG无应答的患儿，目前还需研究新的方法积极治疗与预测。

4.2 阿司匹林（aspirin）

阿司匹林联合丙种球蛋白治疗可明显提高治疗效果，降低冠状动脉损伤的发生率，作为一线治疗方案。大剂量阿司匹林通过抑制环氧化酶作用，具有抗炎作用，推荐剂量是应用在KD急性期按照30～50mg/（kg·d），待炎症控制、体温正常3d后剂量可降低至3～5mg/（kg·d）直至冠状动脉病变恢复正常。阿司匹林与氯吡格雷联合使用于中型冠状动脉瘤治疗，其机制主要是拮抗二磷酸腺苷介导的血小板活化[16]，用于抗血栓治疗。

4.3 糖皮质激素（glucocorticoid，GC）

传统研究认为糖皮质激素与冠状动脉瘤风险增加有关，近年来多项研究表明使用GC治疗并没有增加冠状动脉瘤风险[17]。但不推荐GC作为常规一线治疗药物，在各种研究和共识中被视为IVIG无应答型KD二线补救治疗药物，炎性指标持续升高以及合并冠状动脉瘤是CG应用于KD的适应征之一[18-19]。预警评分为IVIG无反应型KD或高持续状态炎症指标合并CAL时推荐泼尼松2mg/（kg·d），晨顿服，总剂量<60mg/d，并逐渐减停；或甲泼尼龙2mg/（kg·d），静脉滴注，分2次，体温和实验室炎症指标正常后可减停[1～2mg（/kg·d），5d；0.5～1mg（/kg·d），5d；0.25～0.5mg（/kg·d），5d]。诊断为KD休克综合征（Kawasakidiseaseshocksyndrome，KDSS）或合并巨噬细胞活化综合征（macrophageactivationsyndrome，MAS），发生CAL的风险较高，建议大剂量甲泼尼龙10～30mg/（kg·d）冲击治疗，不超过1g/d，连用3～5d，继而以泼尼松口服2mg/（kg·d），并逐渐减停[13]。

4.4 英夫利昔单抗（infliximab）

为TNF-α拮抗剂，重组人鼠镶嵌型TNF-α单克隆抗体，通过与炎症因子TNF-α相结合形成一种稳定的免疫复合物，从而抑制TNF-α介导的炎症反应，特异性地阻断TNF-α可防止冠脉炎及冠状动脉瘤的形成[20]。在排除结核、乙肝、EB病毒等全身性感染后，在IVIG无反应型的KD挽救治疗或重症KD合并CAL与IVIG联合用药时，给予5mg/kg缓慢静脉滴注，2h，单次用药，可起到较好的退热抗炎作用。Tremoulet等[21]研究显示给予英夫利昔单抗用药24h后C反应蛋白及中性粒细胞绝对值降低，2周后ESR、Z值下降明显。值得注意的是，当存在MAS、肝功能异常或骨髓抑制的患儿需慎用。

4.5 其他治疗

对以上治疗效果不佳或激素高度依赖的KD称为难治性KD，难治性KD发生CAL的风险较高，可选择其他免疫抑制剂及血浆置换法。

4.5.1 环孢素A（cyclosporinA，CsA） CsA作为钙调磷酸酶抑制剂可通过Ca2+/NFAT信号通路改善血管内皮细胞稳态[22]，该信号通路的上调与KD发病、IVIG无应答及CAL的发生有关，CsA可通过靶向抑制作用于治疗难治性KD以及CAL。Hiromichi等[23]使用IVIG联合CsA治疗的临床3期试验研究结果显示CAL的发生率出现显著下降，CsA治疗KD具有有效性及安全性。CsA建议用法为3～5mg/（kg·d），最大剂量150mg/d，分2次口服，由小剂量开始逐渐加量，疗程根据炎症控制情况和受累冠状动脉或体动脉恢复情况而决定，约3～6个月，但用药期间需监测肾功能。

4.5.2 白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）拮抗剂 IL-1是固有免疫及炎症反应的关键细胞因子，可导致冠状动脉血管炎形成，抗IL-1疗法可降低KD合并CAL发生率。Gorelik等[24]通过小鼠模型体内研究发现IL-1受体拮抗剂阿那白滞素可缓解血管及心肌的炎症。目前关于抗IL-1治疗的研究甚少，还有待于更多临床试验数据验证治疗的有效性。

4.5.3 抗人IL-6受体托珠单抗 托珠单抗主要通过抑制IL-6与IL-6依赖的可溶性受体或膜型受体结合，阻断信号转导，改善炎症反应，主要用于自身免疫性疾病的治疗。对于KD治疗研究整体经验不足。邹丽霞等[25]对1例不完全KD合并全身型幼年特发性关节炎患儿予以托珠单抗治疗有效。Nozawa等[26]对4例KD进行了托珠单抗治疗，体温均在48h内下降至38℃以下，炎症指标也同时改善。

4.5.4 血浆置换 在药物疗效不佳时可考虑血浆置换[27]。血浆置换可通过清除循环中的炎性细胞因子，下调活化的单核细胞，上调Treg细胞至正常水平，达到改善炎症反应和CAL的目的，但单纯血浆置换无法治疗彻底，甚至仍存在冠状动脉扩张或进展为巨大冠状动脉瘤情况[28-29]。

5 小结与展望

KD合并CAL的病因及发病机制主要为血管内皮细胞损伤及血管功能障碍、炎症损伤、遗传易感因素等，随着研究进一步扩大和深入，对早期疾病诊断及干预治疗有积极作用。紧密结合临床表现及辅助检查，对减少CAL和长期规范性管理意义重大，但实验室检查和超声心动图的评估标准还有待于进行区域性细化。尽管大部分患儿从标准治疗方案中受益，但对于合并CAL的IVIG耐药的其他治疗药物还需进一步扩大样本研究，长期有效随访管理工作有待科学完善。