《CSCO 甲状腺髓样癌诊疗指南2022》指南解读：术后随访*

张杰，徐书杭，刘超

210028 南京，南京中医药大学附属中西医结合医院/江苏省中西医结合医院 内分泌科

甲状腺髓样癌（medallary thyroid carcinoma，MTC）属于甲状腺恶性肿瘤之一，占甲状腺癌的2%。在过去几十年里，相关研究发现MTC 的发病率上升50%［1］。近年来，针对MTC 的诊疗指南相继制定，美国甲状腺协会2007 年推出了首部MTC 指南［2］，并在2015 年进行了更新［3］。2012 年欧洲甲状腺协会发表的《转移性甲状腺髓样癌》中侧重于远处转移的MTC 患者，并提供了治疗标准和方式［4］。在我国，MTC 的诊疗标准并未统一，目前还没有覆盖中国人群的相关资料，大都按照国外的指南进行操作，缺乏符合我国国情的MTC 指南［5］。随着研究证据的积累，2022 年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）甲状腺癌专家委员推出了《CSCO 甲状腺髓样癌诊疗指南2020》（以下称为“指南”）［6］，是我国第一版专注于MTC 诊断和治疗的多学科指南。在指南中，针对MTC 术后疗效评价和随访的管理都进行合理的推荐。本文将结合文献对此部分内容进行解读。

1 MTC 初次手术疗效及复发风险评估

指南建议，通过TNM 分期和术后反应评估体系来共同评估MTC 术后的疗效和复发风险。TNM 分期系统是肿瘤术后最为常规的评价系统。2017 年美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）发表了第八版TNM 癌症分期系统（TNM-8），修订后的分期系统有了显著的变化，主要为年龄界限、T 分类和分期分组的变化［7］。韩国学者回顾性分析了 1995 年至 2015 年间在韩国一家三级医院接受治疗的 182 名 MTC 患者，并开展生存分析，结果发现，尽管对 TNM-7 进行了修改，但修订后的 TNM-8 对 MTC 患者的预测性能并未改变［8］。国内学者利用SEER 数据库的数据，并通过国内多中心数据进行验证，重新定义了转移淋巴结的数量：N’0 类别（0 个转移淋巴结），N’1 类别（1～9 个转移淋巴结），N’2 类别（≥10 个转移淋巴结） ，评估了现行TNM 分期系统和改良TNM 分期系统的区分准确性［9］。结果表明，改良TNM 比现行TNM 能够更有效地判别MTC 患者的预后，这说明根据转移性淋巴结的数量而非位置来修改现行的AJCC 分期系统是可行且适当的。这些发现可能会在下一版 AJCC分期系统中采用，并用于指导临床实践。

一些研究表明，TNM 系统在分化型甲状腺癌的复发风险方面没有提供足够的风险分层［10］。AJCC建议使用额外的“关键预后因素”来补充TNM 分期系统。一些结合生化和影像学构建的动态复发风险分层系统（dynamic risk stratification，DRS）已被广泛用于分化型甲状腺癌术后随访和管理中。但目前MTC 的DRS 没有得到公认和广泛推广。2013 年Tuttle 等［11］所提出的MTC 术后反应评估体系区别于其他风险评估体系，该评估体系根据对治疗的反应和生物学行为进行动态分层，将MTC 初次术后患者分为反应良好、生化反应不全、结构反应不全、不确定反应4 类。Lindsey 等［12］认为，与传统的TNM相比，DRS 的生存率存在显著差异，而根据总方差贡献比例，DRS 比TNM 分期能更好地预测无疾病状态患者（分别为49.1%和28.7%）。这表明，动态风险分层系统使用对治疗变量的反应来随时间调整风险估计，比 MTC 甲状腺癌的静态初始解剖分期提供更有用的临床预后信息。

2 降钙素（calcitonin，Ctn）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及其倍增时间在预后和随访中的价值

除TNM 分期外，术后Ctn、CEA 和其倍增时间，以及患者年龄和基因突变位点等对指导判断MTC患者的预后有着重要作用。

Ctn 是由甲状腺C 细胞分泌的一种多肽类激素，是监测 MTC 最敏感的指标，持续的高Ctn 水平可能表明疾病复发或残留，因此术后监测Ctn 十分重要［13］。一项系统回顾发现，Ctn 综合敏感性为96%（95% CI: 92%～99%），合并特异性为96%（95% CI:87%～100%）［14］。因此，术后Ctn 水平是识别复发高风险患者的关键预后因素。此外有研究建议用术后与术前Ctn 比值（calcitonin ratio，CR）作为MTC术后客观动态监测指标，其灵敏度和特异度分别为72.4%与80.2%；通过多因素Cox 回归显示，CR 是影响作用最大的独立危险因素［HR（95% CI）：5.09（2.34～11.06），P ＜ 0.001］［15］。因此CR 可为MTC术后患者提供更个性化的指导意见，但未来需要更多研究来验证其临床实用性。

由于Ctn 的高成本及假阳性等因素，CEA 被提出作为MTC 肿瘤标志物之一。Turkdogan 团队［16］发现，术前CEA 升高与肿瘤大小、分期、远处转移、生化治愈率降低和死亡率显著相关，但是术后的CEA 变化趋势与Ctn 的相关性研究较少。根据临床报道，一些MTC 患者在甲状腺全切和中央淋巴结清扫后 CEA 水平持续升高，但Ctn 值反而正常［17］。因此，指南同时推荐Ctn 与CEA 作为预后和随访的指标。

此外，由于 Ctn 半衰期长，术后过早检测影响评估准确性，尤其是存在肝肾基础疾病或术前Ctn 较高的情况下［18］。因此Miyauchi 等［19］首次提出Ctn倍增时间（Ctn doubling time，Ctn-DT）作为MTC 重要预后因素。相关研究发现，Ctn-DT 是一个独立的生存预测因子，具有很高的预测价值，当Ctn-DT ＜ 6个月时，5 年和10 年的生存率分别为25%和8%；在6 个月至2 年期间，5 年和10 年的存活率92%和37%，而＞ 2 年的患者在研究结束时均存活［20］。因此指南推荐Ctn-DT 作为监测指标，并至少连续监测4 次，每次间隔6 个月。

3 降钙素原在随访中的价值

近年来，ProCtn 在MTC 诊断和随访方面的研究越来越受到重视。根据现有数据，ProCt 还不能取代Ct 作为MTC 诊断的标准标志物，但在结节性甲状腺疾病病理存在的情况下，它可以作为Ctn 的补充标志物，但需要更多的研究来明确其特异性和敏感性［21］。分析ProCtn 在MTC 随访中的表现，数据显示Ctn 与ProCtn 总体上一致。因此，指南推荐，ProCtn作为生化治愈及生化异常患者术后监测指标。一项针对ProCtn 的回顾性研究发现，其在检测复发方面的综合敏感性为96%（95% CI: 92%～99%），合并特异性为96%（95% CI: 87%～100%）［14］。在没有疾病结构证据的患者中，ProCtn 比Ctn 更容易被检测到。最近有证据表明，ProCtn 反映了多激酶抑制剂治疗期间Ct 的变化，表明在验证治疗反应方面与Ctn 一样有用［22］。这些初步研究结果表明，ProCtn 在没有放射学证据的Ctn 水平轻微升高的情况下可能会有所帮助。如果这一数据被进一步的前瞻性研究所证实，ProCtn 可以帮助选择那些需要通过影像学检查进行更严格随访的患者。此外，ProCtn 具有更稳定，更易于保存的特点，因此具有取代Ctn 作为MTC治疗新标准的潜力。

4 影像学检查的价值

MTC 单纯通过影像学评估较为困难，通常会使用不同影像学检查的组合来寻找最佳的评估。对于术后仍可检测出Ctn 的患者，超声是MTC 术后寻找持续或复发病灶的首选方法。而如果发现可疑的复发病灶或淋巴结转移，应进行细针穿刺活检以明确。但是我国一项研究表明，单独使用超声对于预测MTC淋巴转移的敏感性和特异性较低，分别为89.36%和70.69%，该研究推荐结合超声和术后Ctn、CEA，其特异性可高达91.38%和87.93%，敏感性为95.45%［23］，因此对于淋巴结转移推荐超声及血清学联合使用。

此外，对于存在远处转移风险的患者，指南推荐应行颈胸部CT、肝脏增强CT 或核医学检查等予以排除。目前利用不同放射性示踪剂作为显像剂的PET/CT 已成为临床中最有效的一种成像方法。相关研究发现，18F-FDG PET 可能对Ctn-DT 较短的患者更敏感［24］。Verbeek 等［25］总结18F-FDG PET 和18F-DOPA PET 用于MTC 诊治的进展后发现，18F-FDG PET 在发现生化进展性疾病患者和鉴别生存不良患者方面具有优势，而18F-DOPA PET 的预后价值虽然较低，但可以更准确地评估残留MTC 患者的疾病程度。因此，常规影像学检查仍未发现病灶者，可进一步行PET/CT 扫描。

5 MTC 术后随访时间

尽管Ctn 测定是MTC 最特异性的肿瘤标志物，但其测量结果受到术后评估时间的影响［26］。一项回顾性研究发现，术后生化治愈患者3 年和5 年的生存率分别为94%和90%，而术后生化异常患者，3年和5年生存率下降至78%和61%（P = 0.0009）［27］。此外，Andrade 等［28］发现在术后1 年生化治愈的患者，97%的Ctn 水平会在术后1 个月达到最低点。因此指南根据患者术后生化与结构进行分层推荐，分为生化治愈、生化异常稳定、生化异常持续升高以及结构异常4 种，以确定最佳的预测效果。

6 总 结

CSCO 发布的《CSCO 甲状腺髓样癌诊治指南2022》是我国首次针对MTC 的相关指南，为MTC 的诊断治疗及术后随访和评估提供明确的建议。在MTC 术后随访中，指南推荐传统的TNM 分期结合动态复发风险分层进行评估，但仍缺少足够的临床证据，需要更大样本量的队列研究进行探讨。在术后甲状腺功能监测及管理中，缺少规范化的控制标准及目标范围。指南推荐Ctn、CEA 及其倍增时间作为风险评估的随访指标，对于预测MTC 术后复发及转移具有积极的意义。MTC 作为甲状腺恶性肿瘤之一，术后复发风险较高，未来应进一步加强对MTC 术后随访的研究，有助于解决上述问题，推动术后随访与监测的规范化及标准化。