肿瘤静脉血栓栓塞症的危险因素研究进展

马玉媛 肖海娟 杨 林 付静娅

肿瘤相关性血栓是指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism,VTE)。VTE作为恶性肿瘤常见并发症之一,发生率达1%～20%,其包括深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary thromboembolism,PE)形成[1]。血管内血流淤滞、内皮细胞损伤与活化、血液高凝3个环节主要参与VTE的发生。其中肿瘤患者个体特征不同,分期、肿瘤类型不同等因素均能影响以上病理环节,参与VTE发生,尤其放化疗、靶向免疫等抗肿瘤治疗能显著提高VTE发病风险。因此,探索恶性肿瘤静脉血栓的高危风险因素对临床防治肿瘤VTE有重要价值。笔者通过查阅国内外文献,针对近5年来其各种高危因素的研究数据进行综述,为恶性肿瘤VTE诊疗提供新的思路。

一、患者因素

1.年龄、种族:恶性肿瘤往往与潜在的高凝血症相关,这在很大程度上受恶性肿瘤自身高凝状态影响,但VTE风险也常因患者个体化差异所改变。年龄是发生肿瘤VTE的重要独立因素,孙晓芳等[2]通过对不同年龄段消化系统恶性肿瘤合并VTE患者的临床特征进行分析,发现≥65岁老年患者VTE发生率较高。而Chew等[3]研究发现,年龄与VTE的发生在高风险肿瘤类型中呈负相关。其中肺癌患者年龄每增加10岁,VTE风险在统计学上显著降低10%。另外不同种族对VTE的发有一定的影响。已有研究表明,非裔美国人的总体发生率较高,亚洲人、亚裔美国人、拉丁美洲人和美洲土著人口发生率较低[4]。而近年来研究显示,亚洲肿瘤患者VTE病死率明显高于世界其他地区,这可能因VTE风险特征、治疗模式而异[5]。

2.多种医学共病史:基础疾病的存在也会增加VTE的风险,特别是患有贫血、感染、肥胖、低蛋白血症、高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中、肺部及肾脏疾病等并发症的肿瘤患者[6]。例如,像既往有静脉血栓病史的患者VTE绝对风险比无血栓肿瘤患者高6～7倍[7]。其原因很可能与众多复杂的基础疾病因素使肿瘤患者处于凝血功能障碍及炎症微环境状态,促进血液黏滞、血流变慢、血管闭塞,激活凝血级联反应,形成血栓有关。基于此,美国血液学会(American Society of Hematology, ASH)指南建议:患有活动性恶性肿瘤、急性内科疾病(如心力衰竭、急性感染)或行动不便的住院患者,应在没有禁忌证的情况下尽早接受药物血栓预防,以降低VTE的发生[8]。

3.遗传及基因突变:肿瘤VTE具有较强的遗传风险,如凝血酶原G20210A、纤维蛋白原γ基因或非O型血等血栓前基因型的存在能显著增加肿瘤VTE发生风险[9]。其次,恶性肿瘤驱动基因的表达与否也与VTE有关联,如非小细胞肺癌中ALK/ROS1阳性的患者VTE风险较EGFR/KRAS突变型或野生型患者明显[10]。在结直肠癌(colorectal cancer,CRC)患者中,KRAS、NRAS基因均与VTE风险增加无关,BRAF突变患者却有较高的VTE发生率,其潜在机制很可能与血栓前驱动基因突变的共现有关[11]。同时致癌基因的突变还通过刺激复杂的交叉信号通路引发VTE。如癌基因(EGFR、RAS或MET)的激活和抑癌基因(p53或PTEN)的失活,直接诱导促血栓形成活性的组织因子高表达,进一步促进血小板活化,诱发血栓形成。

二、恶性肿瘤因素

1.肿瘤类型:VTE风险与癌症的原发部位密切相关,脑癌和胰腺癌始终是发生VTE的最高危肿瘤类型,其次是胃癌、消化系统癌症(如食管癌、胆道癌)、卵巢癌、骨癌、肾癌和肺腺癌[12]。血液恶性肿瘤中,非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤的VTE发生风险最高[13]。而像乳腺癌、前列腺癌等生长较慢、更惰性的肿瘤,VTE的发生率较低。Cohen等[14]研究发现,胰腺癌的首次VTE年发生率为15%,肺癌、胃癌、卵巢癌和脑癌为10%～12%,CRC和前列腺癌为4%～7%,而膀胱癌和乳腺癌仅为3%。但由于乳腺癌、前列腺癌本身患病率较高,故VTE发生率其实并不少见。

2.肿瘤生物学特性:肿瘤自身的生物学特性也是影响VTE的关键因素,如中低分化、腺癌(主要包括肺癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌)、Ⅲ～Ⅳ期的肿瘤患者VTE发生率更高[15]。但VTE发生率在妇科肿瘤的各临床分期中均居首位,这与妇科肿瘤体积一般较大、常发生腹膜转移有关[16]。其次,在确诊恶性肿瘤后的前3个月内患者VTE风险会显著增加至53倍,而2年后风险降低,15年后才逐渐消退[17]。说明VTE的发病还与其诊断时间相关。因患者在确诊肿瘤不久后,立即接受手术或化疗等相关抗肿瘤治疗,同时确诊不久后死亡的肿瘤患者很可能处于VTE高凝状态,故发生率随时间而显著降低。此外,由于恶性肿瘤具有较强的转移性,故更具备血栓形成潜能。一般情况下,转移性肿瘤形成VTE的风险比未转移肿瘤高10～20倍[18]。Moik等[19]研究表明,局部肿瘤的患者6个月后形成VTE的风险为2%,而有区域或远处转移的肿瘤患者的VTE风险则是7%。可见与局部肿瘤比较,肿瘤的区域传播也会导致高凝,这也反映在更高的D-二聚体、因子Ⅷ和血小板水平上。

三、抗肿瘤治疗因素

1.手术:对于早期无手术禁忌证的肿瘤患者,尽早手术可提高治愈率,但恶性肿瘤患者术后发生致死性PE的风险比常规手术患者高出2倍甚至更高[4]。这与恶性肿瘤的浸润和剥离引起广泛血管损害、较长的手术时间使残余肿瘤或结节持续挤压静脉,形成淤积、术后长时间静卧有关。并且VTE形成风险不仅在术后即刻增加,而且在术后持续30天甚至更长时间中较明显。尤其是接受腹、盆腔恶性肿瘤术的患者,其VTE综合发生率为2.8%,而其他肿瘤术后VTE合并发生率为1.9%,故VTE是肿瘤患者术后30天死亡的最大原因[20]。所以欧洲肿瘤学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)和ASH建议:对接受重大腹部/盆腔外科手术的肿瘤患者,在出院后要进行长达4周的药物预防,以减少血栓事件的风险。

2.化疗:化疗是肿瘤VTE相关的重要高危因素,化疗药物可通过损害内皮细胞导致凝血酶生成增加,还能降低蛋白C及蛋白S等内源性抗凝因子,改变细胞间相互作用和血小板反应而诱发血栓,如环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素等可使蛋白C缺乏,抗凝血酶Ⅲ减少[21]。其中,顺铂的VTE发生率相对较高,VTE的危险度(relative risk, RR)是非顺铂的2.8倍,且当顺铂累积剂量≥450mg时,风险会更高,这与顺铂诱导内皮细胞损伤,引起血小板活化和血栓前因子上调有关[22]。Basyreva等[23]研究发现,0.01～10.00mg/ml浓度范围内的游离5-氟尿嘧啶可引起血液中中性粒细胞胞外诱捕网总量显著增加至2～3倍,特别在20min后含量会迅速增加,从而加速血栓形成。因此,针对不同的化疗药物的潜在血栓毒性,早期评估及提前抗凝非常有必要。

3.内分泌治疗:选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬作为一种抗雌激素剂用于激素受体阳性乳腺癌的治疗,是治疗早期乳腺癌的主要内分泌疗法,但因其雌激素激动剂特性,形成VTE毒性。Blondon等[24]研究发现,与芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor,AI)比较,他莫西芬的VTE风险更高,而AI如阿那曲唑、来曲唑和伊西美坦比他莫昔芬疗效更好,安全性更高。Xu等[25]通过对1991～2010年的12904例绝经后乳腺癌女性进行5年的随访研究,发现AI的使用与VTE风险呈负相关,与他莫昔芬比较,AI的使用至少降低了41%的VTE风险,表现出良好的安全性。尽管氟维司群的VTE发生率不显著,但氟维司群也有增加VTE风险的趋势,其RR为2.75倍[26]。

4.靶向治疗

(1)血管内皮生长因子抑制剂:血管新生是恶性肿瘤细胞增殖和转移的关键,故靶向肿瘤血管生成已成为当下抗肿瘤的治疗热点。常用的抗血管生成药物如贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼等都与血栓形成和出血风险有关。其中贝伐珠单抗可形成较高的动静脉血栓风险,Saerens等[27]在一项Meta分析中报道,贝伐珠单抗组ATE、VTE发生率的绝对风险为2.4%和5.4%。相比之下,索拉非尼和舒尼替尼ATE发生率更高,Choueiri等[28]通过纳入Ⅱ～Ⅲ期试验的10255例患者,发现与对照组比较,索拉非尼和舒尼替尼形成ATE风险显著增加3倍。这种抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)引起出血和血栓形成的潜在原因与血管内皮细胞相互作用和对凝血系统直接调节,显著降低血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信号转导,从而减少内皮细胞增殖和存活,导致出血或血栓形成有关。

(2)表皮生长因子受体抑制剂:表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)药物:单克隆抗体(monoclonal antibodies,MoAbs)、TKI是恶性肿瘤患者的常用靶向药物。因VEGF能使内皮细胞产生NO,NO又具有抗血小板并抑制白细胞黏附的功能,因此间接的VEGF信号抑制剂,如抗EGFR药物,可以破坏内皮细胞的再生能力,引起血管壁缺陷,暴露血栓前磷脂在管腔质膜和底层基质,从而导致血栓形成。Petrelli等[29]研究发现,晚期实体瘤中抗EGFR药物的使用增加了近32%的VTE风险,其中MoAbs和TKI的VTE发生率分别为5.9%和2.6%。尤其是西妥昔单抗和帕尼单抗的使用会增加VTE形成风险,而吉非替尼和厄洛替尼与其无关。奥希替尼已被证实在EGFR突变晚期的非小细胞肺癌患者中的有效性,但VTE事件的发生频率比以前报道的要高,在FLAURA试验中,与对照组比较,奥希替尼组中3～4级VTE事件更频繁(3.0% vs 0.7%),这表明服用奥西替尼的患者有血栓形成的风险[30]。虽然EGFR抑制剂治疗后出现VTE的风险是明确的,但数据较少,临床若服用EGFR抑制剂后出现血栓事件时,继续服用甚至停用必须因人而异。

5.免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI):近年来,ICI彻底改变了肿瘤治疗的前景,给患者带来可观的生存效益,不可避免地存在血栓风险。据推测,自身免疫性T细胞介导反应的继发性血管炎是ICI治疗中发生VTE的潜在原因。不同ICI药物中VTE的发生具有可比性,其中纳武单抗的累积发生率为62.0%,帕博利珠单抗为26.6%,伊匹木单抗为14.5%,阿替利珠单抗为12.0%[31]。而且ICI治疗后VTE的发生与治疗时间明显相关。Wang等[32]研究发现,使用ICI治疗6个月时,VTE的累积发生率为5%～8%,12个月时超过10%。这表明,与ICI有关的VTE高风险持续至最初的6个月之后。这很可能是接受ICI治疗的患者通过持续治疗延长生存时间,但长期的治疗增加了与ICI的暴露时间及相关血栓形成风险,故VTE风险随时间增长而提高。另外,与单独化疗比较,ICI与更高的血栓形成风险相关(10.2% vs 7.6%),这表明还存在其他混杂因素[33]。

6.放疗:COMPASS-CAT试验中发现,放疗显著增加VTE发生,风险差异为5%,且接受放疗的女性VTE风险高于男性(10.8% vs 2.7%)[34]。RIETE实验中同样也发现放疗肿瘤患者中VTE占相当大的比例(12.9%),且放疗与化疗发生VTE的风险居于同一水平,两种方案联合治疗的风险并不比单一治疗风险更高[35]。这是因为放疗可加强继发性静脉止血,刺激炎性细胞因子的释放,从而激活内皮细胞,创造血栓前环境。且电离辐射可影响活化因子Ⅷ、核因子κB、D-二聚体、血小板等多种血栓前分子,从而使平衡向高凝状态倾斜。

四、展 望

VTE是恶性肿瘤的常见并发症之一,与患者生存及预后密切相关。本文通过论述恶性肿瘤VTE近5年来高危因素的研究进展,发现年龄、种族、多种医学共病史、遗传,肿瘤类型、分期等众多因素均与VTE的发生密切相关,特别是相关抗肿瘤药物的使用可显著提高VTE风险。因此,基于文中阐述的肿瘤VTE各种高危因素,未来的研究应预防大于治疗,且需进一步思考的是:①优化血栓预防:首先,针对高危患者做好风险评估,确保其有VTE预警信号及相关症状的认知;其次,在使用抗肿瘤治疗之前提前宣传教育,治疗后定期复查随访,避免无症状VTE或潜在血栓的形成;②抗凝是血栓治疗的基石,低分子肝素或直接口服抗凝剂都是较好的选择,肿瘤晚期患者发生VTE的风险较高,故在无抗凝禁忌证的前提下可考虑抗凝治疗;③继续优化临床风险评估模型,以及下一代新型抗凝剂的探索,扩充VTE防治手段及措施。