获得性孤立肾的临床研究进展

周 璟 王惠明

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是一个重要的全球公共卫生问题。目前全球9.1%的成年人患有CKD,其中近1/3的患者来自中国和印度[1]。由于早期缺乏明显的症状,CKD经常得不到及时诊断,随疾病进展后期可发展为终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD),患者丧失肾脏功能,给社会医疗及经济发展带来沉重负担,因而识别早期CKD患者具有重要的临床意义。研究表明,获得性孤立肾(acquired solitary kidney,ASK)是发生CKD的独立危险因素[2]。研究表明,因肾脏捐献行单侧肾切除术的获得性孤立肾患者进展为ESRD的绝对风险仍低[3]。无论何种原因导致的单侧肾脏切除,剩余肾脏均会发生生理性适应,表现为单肾单位eGFR(single nephron GFR,SNGFR)增加,肾功能代偿至原双肾功能的70%左右,并可长期维持稳定[4,5]。但肾小球持续高滤过的状态可诱发或加重肾损伤。目前临床对此类患者缺乏统一的长期管理共识。本文就ASK的定义、病理生理改变、临床结局、临床管理措施等进行综述。

ASK是指因肾脏捐献、肿瘤、外伤、感染、肾积水等各种疾病行单侧肾脏切除术但对侧肾脏结构完整者,此外还包括后天不明原因引起单侧肾脏萎缩失去功能者。儿童ASK主要是由于肿瘤或先天性肾脏和尿路畸形(congenital anomalies of the kidneys and urinary tracts,CAKUT)等非肿瘤性原因行单侧肾脏切除术引起[4]。

一、ASK的病理生理改变

最早由Brenner等[5]提出血流动力学方面的超滤学说,即切除一侧肾脏或一侧肾脏功能性萎缩后,剩余功能性肾单位数量减少,因而引起单个肾单位内毛细血管血浆流量增加,SNGFR增加,因而有助于代偿功能性肾单位的损失。Monud等[6]研究进一步阐述肾脏质量减少后管-球反馈曲线发生右移,该曲线的重置导致从体循环到肾小球的压力传递增强,肾小球毛细血管压力增加,从而有助于剩余肾脏的SNGFR增加。然而单侧肾脏切除术后不同阶段肾小球血液动力学反应存在差异,如成年小鼠相较幼龄小鼠,或肾脏切除术后的晚期阶段相较早期阶段,肾小球内毛细血管压力增加程度下降,但肾小球滤过面积不断增加,从而维持SNGFR增加程度[7]。

日本一项由年龄匹配的血压正常组、高血压组和CKD组组成的队列研究表明,CKD组肾单位数目仅为高血压组的70%及血压正常组的40%,而肾小球的体积为3组中最大,这表明在低肾单位数目的情况下,肾小球体积将进一步增加以代偿肾功能[8]。

有研究显示,肾脏质量减少后,钠转运蛋白表达增加,即肾小管功能发生同步性代偿性适应[9]。单侧肾脏切除术导致的肾小球及肾小管肥大可能与mTORC1通路的激活有关[10]。

综上所述,除了血流动力学的变化外,ASK也会发生非血流动力学改变,主要包括肾小球及肾小管体积肥大及功能代偿性适应。此外,一氧化氮系统、肾交感神经和肾素-血管紧张素系统也参与肾脏质量减少后的补偿性适应[11]。SNGFR的增加短期内有助于代偿整体肾功能,但超滤状态的持续存在也可能导致肾损伤,表现为肾小球内毛细血管膜通透性增强,系膜扩张和肾小球硬化。此外肾小管过度重吸收滤过蛋白可导致肾小管间质中炎性细胞的积聚,最终共同导致估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)的下降及肾脏硬化的发生。

二、ASK的临床结局

1. 肾脏捐献者:荷兰一项研究表明,中位随访8年后,肾脏捐献者与普通人群比较,高血压、糖尿病、微量白蛋白尿、心血管事件的发生率及总体病死率比较,差异无统计学意义,并且肾脏捐献者还有更低的新发高血压率(OR=0.45,95% CI:0.33～0.62)[12]。美国国家健康和营养检查调查对96217例肾脏捐献者中位随访7.6年,结果显示,肾脏捐献者进入透析或肾移植状态的风险明显高于健康非捐献人群,但绝对风险仍低[13]。亚洲一项关于1292例活体供肾者的研究表明,中位随访12.3年后,肾脏捐献组与匹配的健康人群对照组比较,累计全因病死率比较,差异无统计学意义[3]。而另一项中位随访时间9年的研究显示,205例肾脏捐献组与匹配的健康人群对照组比较,虽然血压、尿总蛋白、尿白蛋白、葡萄糖、HbA1c、胰岛素和脂蛋白无区别,但血清甲状旁腺激素、血清同型半胱氨酸、尿酸含量明显增加,血磷明显降低,此外,随访第9年肾脏捐献组平均小动脉弹性显著低于对照组[14]。

综上所述,肾脏捐献者在捐献后一定时期内身体健康状况及肾功能稳定,但由于大部分研究时长小于20年,因而出现代谢和血管参数的差异是否会预示需要未来干预的不良后果仍需进一步得到证实。肾脏捐献后妊娠女性是一类特殊人群。研究显示,与健康双肾妊娠人群比较,捐献后的女性孕期更易发生妊娠期高血压或子痫前期,但早产、低出生体重儿、剖腹产或产后出血等不良胎儿或母体结局的发生率比较,差异无统计学意义[15,16]。这可能与捐献后肾功能储备低有关[17]。此外,有研究显示,捐献前曾有孕期并发症的女性,肾移植后的长期风险也相对增加[18]。

2. 其他ASK患者:因肾肿瘤行单侧肾脏根治性切除术是ASK患者的重要来源之一[19]。常见的术后预后因素包括肿瘤分期、病理类型和手术方式。一项Meta分析结果显示,针对T1B期的肾细胞癌患者,单侧肾脏根治性切除术虽与部分肾脏切除术比较,损失更多肾单位,但术后5、10年总生存期及无复发生存期比较,差异统计学意义[20]。研究表明,因非转移性肾肿瘤行单侧肾脏根治性切除术者术前低营养预后指数是导致术后总生存期不佳的独立危险因素[21]。对于术前功能良好或仅存在轻度慢性肾脏疾病的患者而言,年龄和术前eGFR是非复发病死率的强有力的预测因素,而因肾脏切除导致的eGFR降低对此无明显影响[22]。45%的患者在术后2年eGFR恢复到术前水平[23]。术前合并CKD的患者行单侧肾脏根治性切除术后的长期预后差异与CKD的分期有关,术前eGFR属于CKD3a期的患者随着术后时间推移,eGFR逐渐升高,而术前eGFR属于3b期或4～5期的患者随着术后时间推移,eGFR逐渐降低[24]。综上所述,因肿瘤行单侧肾脏根治性切除术的患者,其肾脏切除导致的eGFR降低对术后非复发病死率无明显影响,而年龄及术前eGFR水平主要与其相关。

小儿单侧肾脏切除术最常见的原因是反流性肾病,其次是肾盂输尿管连接处梗阻[25]。研究发现,因非肿瘤性疾病行单侧肾脏切除术的儿童患者,25%平均随访2.2年后出现新发蛋白尿,21.8%平均随访3.4年后出现eGFR恶化,9.3%平均随访7.1年后出现新发高血压[25]。儿童肾肿瘤幸存者成年后高血压的累积患病率随年龄增长急剧增加,且单侧肾脏切除术与高血压的发生存在显著相关性(OR=1.68,95% CI:1.11～2.53)[26]。

综上所述,儿童ASK患者,无论何种病因,肾创伤患者在血流动力学不稳定的情况下需要行单侧肾脏切除术,由于合并出血、存在不可存活的损伤、脓毒症、多器官功能衰竭等因素,术后早期病死率较高。此外,肾脏切除在一定程度上减少了患者的肾脏储备,增加了急性肾损伤的风险,可能会降低部分患者的存活率[27]。研究显示,单侧肾脏切除术与肾脏创伤患者早期死亡风险增加呈独立相关[27]。但目前关于评价创伤性ASK患者长期预后的研究较少。中国台湾地区开展的一项大型队列研究显示,因肾创伤行单侧肾脏切除术者,中位随访8年后发生ESRD的风险并没有增加[28]。以上研究结果表明,大多ASK患者一定时期内倾向于保持稳定的肾功能,尤其术前肾功能良好的患者具有较低的相关风险。

三、ASK的临床管理措施

1.饮食建议

(1)避免高蛋白饮食:一项针对9226名普通受试者的前瞻性研究发现,高蛋白饮食会增加肾脏超滤及肾功能快速下降的风险[29]。而一项关于4394例肥胖患者的研究显示,高蛋白、低碳水化合物减肥饮食对于肥胖患者的肾功能无明显影响[30]。综上所述,高蛋白饮食对于双肾患者的肾功能是否存在不良效应尚无明确定论。但考虑ASK患者剩余肾脏长期处于超滤状态,避免肾小球毛细血管超滤状态的进一步加重对于剩余肾脏结构和功能的正常维持极为重要,因而应尽量避免高蛋白饮食。而患者是否需要采取低蛋白饮食可参考改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO)指南:非糖尿病非透析的CKD3～5期患者推荐蛋白质含量为0.55～0.60g/(kg·d)的低蛋白饮食或0.28～0.43g/(kg·d)并辅以酮酸/氨基酸类似物的极低蛋白饮食,相应的糖尿病患者建议维持0.6～0.8g/(kg·d)的蛋白质摄入量,并进一步优化血糖控制[31]。至于存在高分解代谢状况、蛋白质能量消耗过多、进食障碍或预期寿命短的患者应禁用或慎用低蛋白饮食。

(2)避免高钠饮食:高盐摄入会增加患CKD的概率,尤其是既往存在高血压者。ASK患者剩余肾脏长期处于超滤状态,应避免全身性高血压进一步增加肾小球内高压导致的肾脏损伤。KDIGO指南建议:CKD3期以上患者钠摄入量限制在100mmol/d(或<2.3g/d),以降低血压并改善容量控制。对于患有高血压的CKD患者,有研究建议摄入低钠(<2g/d)饮食以及进行中等强度的体力活动(每周≥150min)。选择未加工的食物及无盐的坚果,选择冷冻而不是罐装的蔬菜,避免汤和腌制发酵的食物,在点餐时不要求额外的盐,都有利于避免高钠饮食。

(3)避免高磷饮食:动物实验研究结果表明,单侧肾切除术后予以高磷酸盐饮食将增加肾脏纤维化的程度[32]。因此,ASK患者应尽量避免高磷饮食。较动物性饮食而言,富含植物性食物的饮食模式不仅具有心血管系统潜在益处,更能减少钙磷代谢紊乱的发生[33]。

(4)避免成分不明的膳食补充剂:研究建议,肾脏捐献人群应避免使用成分不明的膳食补充剂,包括微量营养元素之外的补充营养产品,以避免其中含有明确肾毒性的物质(如马兜铃酸),或含有可通过改变肾血流量、促进肾结石的形成等方式间接引起肾损伤的物质[34]。

2.非饮食管理:目前对于ASK患者的临床管理及药物的干预时间、适应证暂无共识,建议采取个体化管理方式。Price等[35]研究表明,无高血压、糖尿病基础性疾病的ASK成人患者,随访5～10年后血压水平无明显改变,因此,该类患者可建议仅在家进行日常血压监测。而研究结果建议儿童性ASK患者6个月需进行一次强制性血压随访,以便出现高血压后及早开始降压治疗[36]。针对已有高血压、糖尿病疾病的ASK患者,可参考2021年英国国家卫生与临床优化研究所发布的CKD指南:患CKD且尿微量白蛋白/尿肌酐(albumin/urine creatinine ratio,ACR)≤70ng/mmol的患者,应控制血压<140/90mmHg,患CKD且ACR>70ng/mmol的患者,应控制血压<130/80mmHg,患CKD的儿童患者,应控制收缩压在身高的第50百分位以下(P50)。

所有ASK患者应终身监测肾功能和ACR,通常建议监测次数是1年1次。青春期快速生长者、妊娠个体及肾功能短期内迅速进展者应相应增强监测次数[37]。对于成人、儿童或年轻人的蛋白尿测定,建议使用尿ACR而非肌酐比,因为尿ACR对低水平的蛋白尿更加敏感。超声检查作为一项经济、简便的检测方式,不仅可观察到剩余肾脏代偿性肥大的程度、肿瘤复发的情况,还可应用于评估肾损伤及其进展的迹象。ASK最常见的超声异常是肾锥体周围的高回声环,可能提示肾小管损伤或早期肾钙化。

目前关于何种运动方式导致ASK患者发生外伤性肾损伤的风险最高尚无定论,但在行高风险的运动时,如赛车、越野骑行,应该考虑避免极端地形。此外有研究表明,适当的锻炼不仅有利于减重及健康,还有助于增强患者的心理素质,因此ASK患者不应限制一般的运动方式。

四、展 望

ASK患者病因来源多样,其长期预后影响因素众多,包括术前肾功能、年龄、伴随基础疾病、生活方式等。目前临床暂无统一的长期管理共识。除建议患者终生随访外,应鼓励ASK患者采取健康的生活方式,以最大限度地降低不良生活习惯造成CKD发病及其进展的风险,包括养成良好的饮食习惯、限制吸烟饮酒、保持良好的锻炼及睡眠习惯、坚持高血压及糖尿病等原发病的控制。而在饮食建议方面临床医生应与营养科医生加强学习交流,以避免患者采用过度限制性饮食导致营养不足的可能性。此外,针对肾功能快速进展的ASK患者,期待未来开展更多高质量的临床试验以提供循证证据,从而深入阐述其肾损伤的机制及病因。