晚期胰腺癌免疫治疗与靶向治疗研究进展

郭欣怡 俞亚红

胰腺癌(pancreatic cancer,PC)是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤。近年来,胰腺癌的发病率呈上升趋势。据2021年发布的全球癌症数据统计显示,2020年全球胰腺癌发病人数为49.6万例,死亡人数为46.6万例,死亡率位居所有恶性肿瘤第7位,占所有恶性肿瘤死亡人数的4.7%[1]。目前,胰腺癌总体5年生存率不足10%[2],多数病人在确诊时肿瘤已处于局部进展期(30%～35%)或发生了远处转移(50%～55%)[3]。对于此类病人,治疗策略是以化疗为主,放疗、靶向治疗、免疫治疗、介入治疗等为辅的综合治疗。近年来,靶向治疗、免疫治疗领域的进展,为胰腺癌的治疗带来了新的曙光。本文就晚期胰腺癌的靶向治疗与免疫治疗研究进展进行回顾与总结,为晚期胰腺癌的治疗提供新思路(本文所述胰腺癌均特指胰腺导管腺癌) 。

一、靶向治疗

靶向治疗是晚期胰腺癌综合治疗的一个重要组成部分,近年来,得益于基因检测技术的发展,靶向治疗在多种实体瘤中取得突破。

1.靶向KRAS 与KRAS下游分子:胰腺癌病人中最常见的基因组改变为KRAS突变, KRAS基因G12(98%)、G13(1%)或Q61(1%)残基的点突变会导致RAS及其下游信号通路的结构性激活,从而导致肿瘤的发生和进展。KRAS基因突变中KRAS G12C占比不足2%[4],G12D(50%),G12V(30%),G12R(10%)在KRAS突变中更为常见[4],但针对KRAS G12C的靶向药物进展更迅速。在既往靶向胰腺癌KRAS及其下游通路的实验中,许多药物未能显示出临床疗效。直至2019年,靶向药物Sotorasib(AMG510)的首次临床试验显示了对携带KRAS G12C突变实体瘤的初步安全性与抗肿瘤活性[5]。最近,Bekaii-Saab等[6]评估了Adagrasib在有KRAS G12C突变的转移性胰腺癌的安全性与有效性, 10例胰腺癌病人中,50%病人出现部分缓解(partial response,PR),疾病控制率(disease control rate,DCR)为100%,无进展生存期(progression free survival,PFS)为6.6个月。这表明Adagrasib单药治疗在具有KRAS G12C突变的胰腺癌病人中具有良好的疗效。同时,在靶向KRAS G12C的动物实验中,MRTX849显示出了抗肿瘤活性[7],但全球范围内胰腺癌病人中,KRAS G12C突变频率仍然很低,这限制了KRAS G12C抑制剂在胰腺癌中的应用前景[8]。另外,除了靶向KRAS G12C的药物在不断开发,靶向KRAS G12D的抑制剂也在不断尝试中。如MRTX1133在动物试验中取得了不错疗效[9],有待成为胰腺癌靶向KRAS治疗中的新突破,靶向KARS G12C的新型肽核酸制剂也在含有KRAS G12C突变的人胰腺癌细胞系AsPC-1中进行了测试,结果显示,此肽核酸制剂显著抑制了肿瘤细胞的活性并降低突变基因的表达,为后续的动物实验提供可能[10]。同样,针对KRAS G12V的靶向制剂也在不断探索当中,相信在不久的将来,KRAS G12D/V的抑制剂会对胰腺癌的治疗提供一个新的视角。

2.靶向BRCA:乳腺癌易感基因(BRCA)是参与DNA修复的肿瘤抑制基因,在未经选择的胰腺癌病人群体中,5%～7%存在胚系BRCA1/2突变,3%～4%存在体系BRCA1/2突变[11]。近年来,支持在携带 BRCA1/2突变的病人中使用基于铂类药物的治疗的证据正在不断增加,O’Reilly等[12]评估了顺铂与吉西他滨联用维利帕尼在携带BRCA1/2或PALB2突变的转移性胰腺癌病人中的疗效,结果表明,维利帕尼的加入并未提高中位生存期(median overall survival,mOS)或减少耐药,但顺铂与吉西他滨可作为携带胚系BRCA1/2突变的晚期胰腺癌的标准治疗方案或FOLFIRINOX的替代方案。既往有研究表明,BRCA突变的病人对多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase,PARP)抑制剂有良好的反应。在2019年FDA批准了奥拉帕利用于携带胚系BRCA1/2突变的转移性胰腺癌病人铂类化疗后的维持治疗。但对于PARP抑制剂,POLO试验总生存期结果公布[13],与安慰剂组(62例)相比,奥拉帕利组(92例)并未观察到统计学显著的总生存期获益(mOS:19.0个月 vs 19.2个月)。Reiss等[14]评估了在携带胚系或体系BRCA1/2或PALB2突变的晚期胰腺癌病人中另一种PARP抑制剂卢卡帕尼(Rucaparib)作为维持治疗的效果,结果显示,在42例可评估病人中,6个月的FPS为59.5%。此外,PARP抑制剂与化疗、免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物等药物的联用效果也在不同试验中进行。值得注意的是,PRAP抑制剂与免疫检查点抑制剂之间存在协同作用,且PRAP与细胞毒性T淋巴细胞抗原4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4)抑制剂的组合可能优于与程序性细胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1, PD-1)抑制剂的组合[15],这一发现值得进一步研究,有望成为新的药物组合方式。

3.靶向EGFR:EGFR是表皮生长因子受体,为细胞膜上的一种跨膜糖蛋白,其与配体结合后,会导致RAS/RAF/MEK/ERK/MAPK通路和JAK/STAT通路及PI3K/AKT通路的激活[16],从而参与肿瘤细胞的恶性生物学行为。靶向EGFR的药物大致分为两类:一类是阻断配体与受体结合的EGFR单克隆抗体,另一类是酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。厄洛替尼是用于临床的第一代EGFR-TKI,已被美国食品药品监督管理局批准与吉西他滨联用治疗晚期胰腺癌。有研究发现,在第一代EGFR-TKI治疗10～12个月后,胰腺癌病人出现了EGFR激酶结构域的继发性T790M突变,为克服T790M突变,第二代EGFR-TKI阿法替尼由此产生,最近的一项阿法替尼联合吉西他滨对比单用吉西他滨作为转移性胰腺癌的一线治疗的Ⅱ期临床研究中,阿法替尼联合吉西他滨并未提高临床疗效,且产生更大的毒性反应[17]。除此之外,第三、四代EGFR-TKI在胰腺癌治疗的疗效有待进一步研究。Qin等[18]报道了尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗KRAS野生型晚期胰腺癌病人的Notable研究结果,92例纳入研究的晚期胰腺癌病人,尼妥珠单抗联合吉西他滨组mOS显著延长,死亡风险显著降低50%(10.9个月vs8.5个月,P=0.025)

4.靶向肿瘤微环境:胰腺癌肿瘤微环境的特点为:存在大量致密的基质成分,一方面为胰腺癌细胞的生长提供有利条件,另一方面致密的纤维组织压迫胰腺癌组织内的血管使得抗肿瘤药物无法进入癌组织发挥作用,其中肿瘤相关成纤维细胞(CAF)被认为在肿瘤基质环境中发挥核心作用。目前,靶向肿瘤基质的主要方法集中在肿瘤基质的重塑与正常化,有研究显示,聚乙二醇化重组人透明质酸酶(PEGPH20) 可降解肿瘤微环境中的透明质酸,从而改善化疗药物在肿瘤中的传递效率。且PEGPH20在动物模型中取得了一定的效果。但在一项全球随机Ⅲ期临床试验中,对于吉西他滨耐药的不可切除胰腺癌病人,二线治疗方案FOLFOX中加入PEGP20与单纯FOLFOX方案相比并不能延长不可切除胰腺癌病人的生存期[19]。目前,靶向肿瘤基质依然缺少临床证据,但众多临床前研究表明,靶向Rho相关蛋白激酶ROCK1/2、黏着斑激酶FAK等依然具有可观的前景[20]。另外,针对肿瘤血管正常化靶点的研究从未停止,SEMA3A与核仁素小分子抑制剂等代表了使肿瘤血管正常化的潜在临床策略。

二、免疫治疗

在过去的十年中,以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法改变了癌症的治疗方式,实体瘤的免疫治疗飞速发展,然而其在胰腺癌中的应用却进展缓慢。

1.免疫检查点抑制剂:PD-1抑制剂为免疫检查点抑制剂的主要代表,PD-1与配体相互作用,通过抑制包括RAS/MEK/ERK和PI3K/AKT/ mTOR在内的多种通路来抑制T细胞的增殖,使 T细胞受体信号传导与基因转录受到抑制,最终导致自身耐受。免疫检查点抑制剂通过干扰这一过程来发挥抗肿瘤的作用。既往研究表明,对于转移性胰腺癌,PD-1/PD-L1单药治疗效果并不理想[21]。唯一有较好治疗效果的是存在错配修复缺陷(deficient mis- match repair,dMMR)的胰腺癌病人,因错配修复缺陷所导致的高微卫星不稳定性(microsa- tellite instability-high,MSI-H)使肿瘤对于免疫抑制剂更敏感。在具有错配修复的胰腺癌病人中,有研究可观察到对PD-1抑制剂的强烈反应,客观缓解率(objective response rate,ORR)可高达77%[22]。Marabelle等[23]公布的一项KEYNOTE-158Ⅱ阶段研究结果显示,帕博利珠单抗在治疗22例存在dMMR / MSI-H的转移性胰腺癌病人的研究中, 中位无进展生存期(midian progression free survival,mPFS)为2.1个月,mOS为4个月;另外,共同靶向其他途径的研究也在不断开展。在胰腺癌小鼠模型中,CXC趋化因子受体4(CXCR4)阻断剂能促进T细胞浸润并与PD-1具有协同作用,COMBAT是一项单臂Ⅱ期研究[5],评估了在转移性胰腺癌中帕博利珠单抗与CXCR4抑制剂BL-8040联合使用的疗效,22例病人接受 BL-8040和帕博利珠单抗联合化疗方案,ORR为32%,DCR为77%。此研究说明,联用CXCR4阻断剂与PD-1抑制剂能扩大化疗在胰腺癌中的作用。另外,Overman等[24]探究了Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂acalabrutinib与PD-1抗体帕博利珠单抗联合使用对晚期胰腺癌的疗效,结果显示,在纳入的77例病人中,联合用药总体有效率为7.9%,疾病控制率为21.1%,mPFS为1.4月,acalabrutinib的耐受性良好,但acalabrutinib单药治疗或与帕博利珠单抗联合治疗的临床活性有限。除PD-1抑制剂外, CTLA-4抑制剂是另一种是常用的免疫检查点抑制剂。Kamath等[25]进行了一项Ib期临床试验,评估了CTLA-4抑制剂与吉西他滨联用治疗进展期胰腺癌的疗效,报道了6.9个月的mOS和2.5个月的 mPFS,该结果类似于吉西他滨单药治疗效果(6.8 个月)。另外,一项Ⅱ期临床研究探究了PD-L1抗体durvalumab与CTLA-4抗体tremeliumumab双免疫检查点抑制剂联用的效果,遗憾的是,并未取得任何总生存期的改善。除此之外,CTLA-4抗体tremelimumab作为单一用药疗法在胰腺癌中的效果有限,20例胰腺癌病人中,18例出现了疾病进展,mOS为4个月(NCT02527434)。免疫检查点抑制剂的适应证正在不断扩大,并在胰腺癌、肾细胞癌、胃癌、非小细胞肺癌中均展现了生存获益。阻断上述两种免疫检查点(PD-1/CTLA-4),可能会对肿瘤产生协同效应。随着免疫检查点抑制剂的广泛使用,相关的并发症已有报道,如自身免疫性肝炎、心肌炎等。因此,在临床应用免疫药物前,应采取有效的干预措施,避免可能出现的严重并发症。

2.肿瘤疫苗:在胰腺癌中,肿瘤疫苗通过主动免疫使得肿瘤特异性T/B细胞扩增,加强抗肿瘤免疫反应。肿瘤疫苗大致分为3类:细胞疫苗、肽类疫苗和基因疫苗。临床试验最广泛的疫苗是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子基因修饰的肿瘤细胞疫苗(GVAX),在小鼠胰腺癌模型中,GVAX与CD40激动剂、PD-1抑制剂联用能显著增强抗肿瘤作用。近期的一项Ⅱ期临床试验评估了GVAX疫苗与伊匹单抗在转移性胰腺癌中作为维持治疗方案的效果[26]。研究发现, GVAX疫苗与伊匹单抗未能提高病人生存期。除GVAX疫苗外, 近期有研究对algenpantucel-L疫苗进行评估,但结果显示在临界可切除或局部进展期不可切除胰腺病人的标准新辅助治疗中加入algenpantucel-L疫苗的免疫疗法并不能改善病人总体生存期或PFS[27]。肽类疫苗,如RAS肽疫苗、黏蛋白肽疫苗、KRAS肽疫苗等治疗胰腺癌效果欠佳[28],仍需要进一步研究改善。除此之外,预防性疫苗可能是另一种好的选择,有研究报告了一种针对胰腺癌的预防性疫苗(VIRST疫苗)[29],在小鼠胰腺癌模型中能延缓胰腺癌的发生与进展,其临床效益有待进一步验证。

3.过继性T细胞疗法:过继性T细胞疗法(ACT)是一种高度个性化的癌症疗法,是指向癌症病人体内输注具有肿瘤特异性的自体免疫细胞,改善免疫反应。工程嵌合抗原受体T(CAR-T) 细胞疗法是临床上最常见的过继细胞转移疗法,在胰腺癌相关临床研究中已展现出不错的潜力,有研究表明,一项针对KARS G12D突变的CAR-T细胞疗法成功使得一例胰腺癌肺转移病人肿瘤消退约72%,且治疗后6个月反应仍在持续[30]。Liu等[31]评估了抗表皮生长因子受体修饰的CAR-T细胞疗法对转移性胰腺癌病人的疗效,入组的12例病人中,8例病人在4个月内达到疾病稳定状态。除此之外,越来越多的抗原靶点被发现,有研究发现,在胰腺癌组织中CEACAM7蛋白表达增加,靶向CEACAM7蛋白的CAR-T细胞能特异性杀伤胰腺癌细胞,是胰腺癌治疗的潜在靶点[32],另外,癌胚抗原(CEA)与间皮素(MSLN)均为CAR-T细胞的精确靶点[33]。CAR-T细胞疗法可抑制胰腺癌的进展,规避传统疗法的耐药性,在未来的临床应用中有很大的潜力。

三、总结与展望

晚期胰腺癌病人总体预后差,如何提高此类病人的生存期及生存质量仍是临床难题及研究热点。现今,晚期胰腺癌的治疗仍是以系统化疗为主,并联合转化治疗、靶向治疗、免疫治疗等。随着人们对胰腺癌的认识愈加深刻及胰腺癌分子生物学特征研究的不断深入,通过现有药物剂量的调整、新药物的开发、药物序贯方案的变换,更高效的转化治疗方案与系统化疗方案使得晚期胰腺癌病人的生存期不断延长。随着靶向治疗、免疫治疗等基于分子标志物指导下的个体化精准化治疗的探索与进步,有望掌握肿瘤临床及分子学生物学特征,从而制定个体化治疗方案,使得更多的晚期胰腺癌病人能从中获益。