育肾培元方治疗肾虚型卵巢储备功能下降临床疗效观察※

李佳慧 陈旦平 王永祥 许江虹 唐文婕 夏 馨

(1.上海中医药大学，上海 201203；2.中国福利会国际和平妇幼保健院中医妇科，上海 200030；3.上海市静安区中医医院中医妇科，上海 200072；4.上海中医药大学附属曙光医院妇产科，上海 201203)

卵巢储备功能下降(diminished ovarian reserve,DOR)是一种以原始卵泡数量减少伴随卵子质量下降为主要表现的生殖内分泌功能障碍疾病。DOR初期临床表现不显著，随着卵巢功能进一步下降，会出现月经量少、月经先期、后期或闭经、生殖能力下降等，甚者出现潮热汗出、心烦失眠、性欲减退等低雌激素水平的症状，严重影响女性生活质量[1]。中医学认为，肾藏精，主生殖，补肾是治疗DOR的基本大法。育肾培元方由海派中医蔡氏妇科第七代传人蔡小荪教授临证总结创立，以育肾为基础、调经种子经验方，临床疗效颇佳[2-4]。本研究采用育肾培元方治疗肾虚型DOR患者42例，并与雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片治疗42例对照，观察对血清性激素[基础卵泡刺激素(bFSH)、基础雌二醇(bE2)]水平、抗苗勒管激素(AMH)、窦卵泡数(AFC)及中医证候的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入自2017年9月至2019年9月于上海市静安区中医医院妇科门诊就诊的肾虚型DOR患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组42例，年龄26～42岁，平均(36.23±4.19)岁；病程0.2～6.5年，平均(3.79±1.52)年。对照组42例，年龄24～42岁，平均(36.45±4.77)岁；病程0.5～6.8年，平均(3.91±1.42)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 本研究参照卵巢低反应博洛尼亚诊断标准[5]及《妇产科学》[6]制定DOR的诊断标准。符合以下中的任意1项即可诊断为DOR：①AMH<1.1 ng/mL；②AFC<5枚(双侧)；③10 U/L

1.2.2 中医辨证标准 参照《中医妇科学》[7]和《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]辨证为肾虚型。主症：①月经周期提前或错后1周以上，或月经量减少，连续2个月经周期以上；②腰膝酸软。次症：①潮热出汗；②头晕耳鸣；③性欲减退。舌脉：舌红或淡，苔薄，脉沉细无力。上述主症必备，次症具备1项以上，结合舌脉即可辨证为肾虚型。

1.2.3 纳入标准 ①符合上述西医诊断及中医辨证标准；②年龄20～45岁；③患者对本研究知情同意，自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 ①先天性生殖器官发育异常，子宫、单(双)侧卵巢、输卵管切除，化疗等医源性因素导致卵巢功能异常；②合并严重心肝肾功能、造血系统损害及恶性肿瘤；③精神疾病者；④怀疑或确认妊娠者；⑤3个月内使用过任何雌孕激素类药物以及其他免疫抑制剂者。

1.2.5 剔除及脱落标准 ①不符合纳入标准而误纳入者；②受试者依从性差，未按规定服药或未能定时随访；③受试者因个人原因自行退出、失访；④临床资料不全，无法判断疗效。

1.3 治疗方法

1.3.1 治疗组 于月经周期第5天至下次月经来潮前口服育肾培元方。药物组成：茯苓12 g，生地黄10 g，熟地黄10 g，女贞子10 g，仙茅10 g，淫羊藿10 g，巴戟天10 g，肉苁蓉10 g，鹿角霜10 g，紫石英30 g。日1剂，采用四川新绿色药业科技发展有限公司生产的颗粒剂，1剂分装2包，每日早、晚各1包开水冲服。连续服用3个月经周期。

1.3.2 对照组 于月经周期第5天起服用雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片(Abbott Healthcare Products B.V，国药准字H20150345)，每日1片，前14天口服雌二醇片(含雌二醇1 mg)，后14天口服雌二醇地屈孕酮片(含雌二醇1 mg、地屈孕酮10 mg)。连续服用28天为1个疗程，治疗3个疗程。

1.4 观察指标及方法

1.4.1 血清性激素水平 2组治疗前后均于月经周期第2～5天采集肘静脉血，采用化学发光法测定血清bFSH、bE2水平。

1.4.2 血清AMH水平 2组治疗前后均于月经周期任意一天采集肘静脉血，采用酶联免疫吸附法测定血清AMH水平。

1.4.3 超声检查 2组治疗前后均于月经周期第2～3天经阴道彩色多普勒检测双侧卵巢AFC。采用Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪(美国GE公司)，经阴道三维容积探头，频率5～9 MHz。

1.4.4 中医证候评分 参照《中医妇科学》[7]及《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]拟定评分标准。主症(月经周期不规则、月经量少、腰膝酸软)按无、轻、中、重分别记 0、2、4、6分；次症(潮热出汗、头晕耳鸣、性欲减退)按无、轻、中、重分别记0、1、2、3分。

2 结果

2.1 2组治疗前后血清bFSH、bE2、AMH水平比较 2组治疗后bFSH水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，治疗组治疗后AMH水平升高(P<0.05)，且治疗组治疗后bFSH水平低于对照组(P<0.05)，AMH水平高于对照组(P<0.05)。2组治疗后bE2水平均升高，但比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后血清bFSH、bE2、AMH水平比较

2.2 2组治疗前后AFC比较 2组治疗后AFC均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组治疗后高于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后AFC比较 个，

2.3 2组治疗前后中医证候评分比较 治疗组治疗后月经量少、腰膝酸软、潮热出汗、头晕耳鸣、性欲减退评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，对照组各项评分均降低(P<0.05)，且治疗组治疗后经量减少、腰膝酸软、头晕耳鸣、性欲减退评分均低于对照组(P<0.05)，月经周期不规则评分高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

3 讨论

DOR的病因及发病机制复杂。随着女性社会压力增大、环境污染加剧、不良生活习惯等原因，DOR的发病率逐年升高且呈现低龄化趋势[9]。目前，西医治疗以激素替代疗法(HRT)为主。国内外学者均认为卵巢功能下降患者应用HRT可使下丘脑-垂体-卵巢轴(HPOA)得到暂时的休息，暂时控制病情。有研究显示，HRT治疗DOR 3个月，FSH可明显降低[10]。然而雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片虽能降低FSH水平，但停药后可能出现FSH的反弹性升高，其恢复卵巢功能的疗效不确切[11]。此外，雌激素依赖性肿瘤、严重肝肾疾病、结缔组织病等是HRT治疗的禁忌证，这使得HRT的应用局限。许多患者甚至医生对HRT的潜在风险和不良反应皆有顾虑，长期HRT对子宫内膜癌和乳腺癌的发生风险仍不确定。

DOR属中医学“月经病”“闭经”“不孕”等范畴。肾为先天之本，是人体生长、发育和生殖的根本，肾虚是导致DOR的主要因素。蔡氏妇科第七代传人蔡小荪教授认为，肾中精气衰少是DOR根本原因，肾精是卵泡生长发育的物质基础，肾气不足则卵泡无以化生，故DOR病因虽繁而首当责之于肾。因此，本着“欲以通之，无如充之”原则，治疗上须将补肾贯穿始终，以冀肾气旺盛、天癸充盈[12]。基于以上理论并结合多年临床经验，蔡小荪教授创立了“育肾调周”的治疗大法，并在长期临床实践中总结出了验方“育肾培元方”。方中茯苓健脾益气，入肾化气，推动卵巢发挥功能；生地黄、熟地黄、女贞子滋阴养血，丰盈血海，提供物质基础；仙茅、淫羊藿、巴戟天、肉苁蓉温肾助阳；紫石英温煦胞宫；配伍血肉有情之品鹿角霜温肾填精。该方滋阴助阳兼顾，使“阴得阳生而泉源不竭，阳得阴助而生化无穷”。诸药合用，共奏育肾培元、填精助阳、蓄精养血之效。

目前，评估卵巢储备功能的指标主要包括年龄、基础性激素水平[bFSH、基础黄体生成激素(bLH)、bE2]、AMH、AFC等。bFSH随卵巢储备功能降低而升高。DOR早期，黄体期提前募集卵泡，bE2水平异常升高[13]。高水平bE2反馈抑制FSH分泌，因此可表现为bE2升高，bFSH正常范围。大量研究证实，AMH、AFC评估卵巢储备功能的特异性及灵敏度更高[14]，被认为是评价卵巢储备功能的最佳。AMH主要由直径<4 mm的窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞分泌，随着卵泡生长其分泌减少至消失，可真实反映原始卵泡库存数量和早期卵泡生长情况[15]。此外，AMH并不参与HPOA的反馈调节，不受月经周期调节，不被外源性类固醇激素干扰，可稳定地评估卵巢储备功能，准确度更高。窦卵泡是成熟卵泡的前体，在B超上表现为直径<10 mm的卵泡，其数目能够很好地反映卵泡池中剩余的原始卵泡数。根据博洛尼亚标准，双侧AFC<5个可诊断为DOR。AMH联合AFC能更准确地评估卵巢储备功能，因而得到更广泛认可及应用[16]。本研究结果显示，治疗后2组bFSH水平较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)；2组bE2差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组AMH水平较治疗前升高，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后2组AFC均较治疗前增多，差异有统计学意义(P<0.05)。其中治疗组bFSH、AMH、AFC与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后治疗组月经量少、腰膝酸软、潮热出汗、头晕耳鸣、性欲减退症状积分均较治疗前降低，对照组各项评分均较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)。其中治疗后治疗组在月经量少、腰膝酸软、头晕耳鸣、性欲减退评分较对照组降低，差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，育肾培元方可有效改善DOR患者血清性激素水平，改善月经情况，缓解临床症状，是治疗DOR的有效验方，为中医药治疗DOR提供了思路与循证医学证据，也值得后续更进一步明确育肾培元方改善卵巢储备功能的作用机制。