六味地黄汤联合达格列净治疗早期2 型糖尿病肾病的 临床效果及对尿微量白蛋白的影响分析

张文钟，将国艳，伍基优，刘金生

（乐昌市中医院急诊科，广东 韶关 512200）

2 型糖尿病肾病（type 2 diabetic nephropathy，T2DN）是常见的糖尿病慢性微血管并发症，T2DN 以肾小球滤过率降低为主要病理表现，随着病情进展，T2DN 进入临床蛋白尿期，可引起肾功能衰竭和尿毒症，最终导致不良预后的发生[1]。有研究显示，进入临床蛋白尿期的T2DN患者治愈率仅2.74%，而早期T2DN 患者治愈率可达70%以上[2]。因此，早期治疗对改善患者预后至关重要。达格列净属钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，研究显示，达格列净可通过抑制肾近曲小管的重吸收作用，促进葡萄糖的排泄，达到治疗目的[3]。六味地黄汤出自《景岳全书》，是中医滋阴补肾经典方，既往有报道将其用于早期T2DN，获得显著效果[4]。本研究探讨六味地黄汤与达格列净联合用于T2DN 的疗效和应用价值，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取乐昌市中医院2021 年6 月至12 月收治的160 例早期T2DN 患者为研究对象，按照随机数字表法分为A组、B组、C组及D组，各40 例。A组患者中男性25 例，女性15 例；年龄24～65 岁，平均年龄（44.56±13.27）岁；身体质量指数（BMI）19～26 kg/m2，平均BMI（22.12±2.58）kg/m2；病程1～8 年，平均病程（4.83±2.07）年；糖化血红蛋白（HbA1c）5.50%～7.00%，平均HbA1c（6.14±0.72）%。B组患者中男性21 例，女性19 例；年龄22～62 岁，平均年龄（45.06±12.83）岁；BMI 19～25 kg/m2，平均BMI（22.38±2.71）kg/m2；病程1～9 年，平均病程（4.48±2.16）年；HbA1c 5.00%～7.00%，平均HbA1c（6.08±0.81）%。C组患者中男性22 例，女性18 例；年龄26～64 岁，平均年龄（45.77±14.05）岁；BMI 19～26 kg/m2，平均BMI（22.72±2.62）kg/m2；病程1～9 年，平均病程（4.67±2.30）年；HbA1c 5.20%～6.80%，平均HbA1c（6.11±0.92）%。D组患者中男性24 例，女性16 例；年龄25～63 岁，平均年龄（45.52±14.37）岁；BMI 19～26 kg/m2，平均BMI（22.61±2.40）kg/m2；病程1～10年，平均病程（4.67±2.40）年；HbA1c 5.32%～7.00%，平均HbA1c（6.20±0.79）%。4组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究经乐昌市中医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。纳入标准：①符合《中国成人糖尿病肾脏病临床诊断的专家共识》[5]和《糖尿病肾病中医防治指南》[6]中早期T2DN 的诊断标准，中医辨证分型为肾阴亏虚型；②患者尿微量白蛋白（mAlb） 30～300 mg/24 h；③年龄≥18 岁。排除标准：①1 型糖尿病者；②对治疗药物过敏者；③妊娠或哺乳期患者；④合并严重感染、严重大血管病变者；⑤精神或意识障碍者；⑥正在服用影响糖代谢的药物者。

1.2 治疗方法4组患者均进行常规治疗。口服依那普利（上海现代制药股份有限公司，国药准字H31021938，规格：10 mg/片），10 mg/次，1 次/d；口服二甲双胍[重庆科瑞制药（集团）有限公司，国药准字H50020322，规格：0.25 g/片]，0.25 g/次，2 次/d。B组患者在上述基础上口服达格列净（阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170040，规格：10 mg/片），5 mg/次，1 次/d；治疗1周后，若患者空腹血糖（FBG）＞5.6 mmol/L 或餐后2 h血糖（2 hPG）＞7.8 mmol/L，达格列净增量至10 mg/次，1 次/d；若患者FBG＜5.6 mmol/L 或2 hPG＜7.8 mmol/L，达格列净剂量为5 mg/次，1 次/d。C组患者在常规治疗基础上加用六味地黄汤。组方：熟地黄20 g，山茱萸15 g，淮山药10 g，丹皮10g，泽泻10 g，茯苓10 g。1 剂/d，由乐昌市中医院煎药房煎制，中药加水600 mL 煎煮至300 mL，平均分成两份，150 mL/次，2 次/d。D组患者在常规治疗基础上联合应用达格列净与六味地黄汤，达格列净用法与B组相同，六味地黄汤的用法与C组相同。4组患者均治疗4 周。

1.3 观察指标①比较4组患者治疗效果。在治疗后评定疗效，按中医证候积分量化表记录治疗前后积分[7]，按尼莫地平法计算疗效指数（n）=（治疗前-治疗后）积分/治疗前积分×100%，显效：n≥70%；有效：30%≤n＜70%；无效：n＜30%。总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。对各组显效、有效及无效病例数进行秩和检验，以评估整体疗效。②比较4组患者mAlb和尿白蛋白/肌酐（UACR）水平。于治疗前后收集患者清晨尿液5 mL，采用医用离心机[安徽中科中佳科学仪器有限公司，皖合食药监械（准）字2009 第1410090 号，型号：KDC-12 型]以3 000 r/min 离心10 min，取上层尿液，用全自动血液生化分析仪[奥林巴斯中国有限公司，国食药监械（进）字2003 第2400598 号，型号：AU640型]以免疫比浊法检测mAlb，采用酶比色法检测尿肌酐水平，计算UACR 水平。③比较4组患者炎症因子水平。于治疗前后采集患者3 mL 空腹肘静脉血，以3 500 r/min离心10 min，取上清液，用酶联免疫吸附法检测血清超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α），试剂盒由江莱生物科技有限公司生产。

1.4 统计学分析用SPSS 20.0 统计学软件分析数据。计量资料以±s表示，多组间比较行方差分析，两两比较行LSD-t检验；计数资料以[例(%)]表示，组间比较行χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组患者治疗效果比较D组患者治疗总有效率和整体疗效均高于其他3组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 4组患者治疗效果比较 [例(%)]

2.2 4组患者mAlb 和UACR 水平比较治疗前4组患者mAlb 和UACR 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后4组患者mAlb 和UACR 水平低于治疗前，且D组低于其他3组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 4组患者mAlb 和UACR 水平比较（±s)

表2 4组患者mAlb 和UACR 水平比较（±s)

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05。mAlb：尿微量白蛋白；UACR：尿白蛋白/肌酐。

组别 例数 mAlb(mg/L) UACR(μg/mg)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A组 40 70.38±13.54 45.67±8.58* 20.23±6.62 15.85±4.34*B组 40 72.19±15.08 38.34±10.10* 21.09±7.19 11.18±3.90*C组 40 69.76±14.34 34.19±11.32* 19.86±5.37 10.72±3.66*D组 40 73.44±12.62 28.45±9.45* 22.17±6.48 9.10±2.59*F 值 0.585 21.371 1.014 24.833 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 4组患者炎症因子水平比较治疗前4组患者血清hs-CRP、IL-6 及TNF-α 水平比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后4组患者血清hs-CRP、IL-6 及TNF-α 水平低于治疗前，且D组低于其他3组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 4组患者炎症因子水平比较（mg/L，x）

3 讨论

T2DN 的特点为不可逆性发展，随着病情进展，可导致终末期肾病，在进入临床肾病Ⅲ期后，肾功能迅速恶化。因而早期诊断和治疗是改善预后的关键。目前，对于T2DN，除常规饮食和血糖管理外，血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）治疗因其降压和肾保护作用也成为T2DN 重要方法，依那普利是新型ACEI 制剂，可抑制血管紧张素Ⅱ的合成和肾小球系膜细胞活性，从而扩张微血管，保护肾小球功能。方草等[8]报道也证实依那普利可显著降低心血管事件风险。

达格列净是近年来用于临床的新型SGLT2 抑制剂，研究显示，达格列净对钠离子的重吸收有显著抑制作用，在这种作用影响下，远端肾小管尿液钠离子水平显著升高，刺激致密斑后，经管球反馈收缩入球动脉，降低肾小球内压，改善肾小球滤过[9]。研究也显示，达格列净可保护肾功能，改善HbA1c 和mAlb 水平[10]。T2DN 根据其临床表现属于中医消渴病范畴，肾为先天之本，肾精匮乏，阴气耗损，发为消渴，故早期以肾阴亏虚多见，症见口干咽燥、腰酸尿浊等。现代药理学研究也显示，六味地黄汤对T2DN 肾皮质细胞凋亡具有显著抑制作用，改善肌酐和尿蛋白清除率，降低UACR 水平[11]。本研究显示，治疗后D组患者mAlb 和UACR 水平均比其他3组低，表明达格列净与六味地黄汤联合可减轻肾损伤，抑制病情进展。

炎症反应与T2DN 病理进程密切相关，IL-6 生物学活性强，在炎症反应的细胞因子网络中发挥关键核心作用，不仅可直接促进炎症反应，还可加快B 细胞分化增殖，从而损害肾小球系膜细胞，使肾功能持续恶化，mAlb 水平升高。另外，hs-CRP 作为急性时相反应蛋白，可加重肾小球高灌注水平和肾损伤。TNF-α 可通过刺激炎症黏附细胞分泌，诱导肾小球系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖，促进T2DN 的发生发展[12]。因而，监测血清炎症因子水平有助于判断病情和预后。本研究发现，治疗后D组患者血清炎症因子水平比其他3组低，表明达格列净与六味地黄汤联合治疗能抑制炎症因子分泌、缓解病情，与赵娟朋等[13]研究结果一致。本研究结果显示，D组患者总有效率显著优于其他3组，提示达格列净与六味地黄汤联合治疗有助于提高疗效，这与其抑制炎症反应、改善mAlb 和UACR 水平相关。

综上所述，达格列净与六味地黄汤联合治疗T2DN 效果显著，有助于抑制炎症反应、改善mAlb 水平。